Zhubné nádory pažeráka nepatria v globálnom merítku medzi najčastejšie. Záujem o ich štúdium však vzbudzuje ich trvalý rast zaznamenaný v posledných rokoch, a to najmä vo vyspelých krajinách. Podľa posledného odhadu v období okolo roku 2000 sa v celosvetovom merítku vyskytlo 412.000 nových prípadov ochorenia ročne (4,1 % z celkových počtov všetkých novozistených prípadov zhubných nádorov ročne – viac ako 10 miliónov, okrem nemelanomových nádorov kože) z toho 279.000 u mužov a 133.000 u žien. Celých 80 % bolo zaznamenaných v rozvojových krajinách. Na druhej strane ochoreniu podľahlo 338.000 jedincov (5,4 % z celkového počtu 6.209.000 zomretých na onkologické ochorenia), z  toho 227.000 mužov a 111.000 žien. Ako vidieť, vzhľadom na pomerne zlú prognózu je medzi počtami ochorení a úmrtí pomerne malý rozdiel. Z tohto dôvodu sa pre štúdium časových trendov tejto lokalizácie i geografickej distribúcie používajú pomerne často údaje o mortalite, ktoré sú v jednotlivých krajinách dostupné ľahšie ako kvalitné údaje o incidencii.(1) Trendy incidencie zhubných nádorov pažeráka vo vybraných krajinách alebo regiónoch sú uvedené na obr. č. 1.

Obrázok č. 1. Trendy incidencie zhubných nádorov pažeráka vo vybraných krajinách a regiónoch sveta

Trendy mortality a incidencie v čase zaznamenali v druhej polovici minulého storočia významné zmeny takmer vo všetkých vyspelých krajinách. V povojnových rokoch, zhruba od roku 1950 boli zaznamenané stabilné alebo dokonca klesajúce trendy mortality v mnohých európskych štátoch, dokonca vo Švajčiarsku a Fínsku bol zaznamenaný pokles na polovičné hodnoty. K miernejšiemu poklesu došlo v ďalších štátoch. Odpolovice až do konca sedemdesiatych rokov sa však trendy mortality menia, a dochádza k viac alebo menej rýchlejšiemu vzostupu, a to vrátane Slovenska v rámci bývalého Československa.(2, 3) Hodnoty mortality u žien sa vyvíjali podobne, i keď na podstatne nižších hladinách.(2) Podobný vývoj bol zaznamenaný i v USA. Popri miernom narastaní u bieleho obyvateľstva, u černochov sa hodnoty mortality od roku 1950 zvýšili takmer dvojnásobne, s vrcholením a stabilizáciou okolo roku 1980.(4, 6) Prakticky paralelne sa vyvíjali i hodnoty incidencie, kde bolo možné, vzhľadom na väčšie množstvo údajov, hodnotiť i vývoj dvoch základných morfologických typov – epidermoidného karcinómu a adenokarcinómov. V širokom súbore z USA epidermoidné karcinómy u bielych a čiernych mužov klesali, kým adenokarcinómy stúpali, a to o 5 – 10 % ročne, teda rýchlejšie ako incidencia iných zhubných nádorov. Okolo roku 1990 predstavovali adenokarcinómy skoro polovicu všetkých nádorov pažeráka u mužov – belochov v USA.(4, 6 , 9) Podobný, i keď menej výrazný vzostup adenokarcinómov spolu s poklesom epidermoidných karcinómov pažeráka bol zaznamenaný i v niektorých európských štátoch alebo regiónoch.(5, 9)

Spolu s uvedenými zmenami trendov bol v posledných desaťročiach minulého storočia pozorovaný v USA a niektorých vyspelých európskych krajinách vrátane Slovenska i posun lokalizácie nádorov do dolných častí pažeráka a do oblasti gastro-esofageálneho spojenia.(5, 6, 7) Špecifické hodnoty incidencie i mortality podľa veku poukazujú na stúpanie už po 25. roku života s prudkým vzostupom až do najvyšších vekových skupín u mužov i u žien.(4) Treba ešte dodať, že v porovnaní s mužmi sú zhubné nádory pažeráka u žien v európskych krajinách pomerne nízke. Na Slovensku boli opakovane zaznamenané veľmi nízke hodnoty incidencie u žien pri porovnaní s početnými krajinami sveta.(8)

Sledovanie geografickej distribúcie indikuje dlhodobo pretrvávajúce obrovské rozdiely incidencie nielen medzi jednotlivými krajinami, prípadne regiónmi ale i medzi etnickými skupinami.(9) Najvyššie hodnoty sú sústavne zaznamenávané v tzv. „Ázijskom páse karcinómov ezofágu“, ktorý sa začína v severnom Iráne, pokračuje pozdĺž Kaspického mora cez stredoázijské republiky, cez Sibír až do centrálnych a severných oblastí Číny.(9) Hodnoty incidencie dosahujú vo vybraných oblastiach uvedeného pásma až 200/100.000, pričom výskyt tohto ochorenia je často vyšší u žien ako u mužov.(10) Pomerne vysoké hodnoty nachádzame i v juhovýchodnej Afrike, v južnej Amerike, u černochov v USA a u Japoncov (okolo 17/100.000 mužov). V Európe je vysoká incidencia – až 18,7/ 100.000 mužov – v niektorých regiónoch severozápadného Francúzska, nižší v ohraničených oblastiach Švajčiarska, Talianska a Škótska (9 – 12/100.000 mužov). Najnižšie hodnoty karcinómov pažeráka nachádzame v Severnej Afrike (1,4/100.000). U žien ide až na výnimky o podstatne nižšie hodnoty incidencie. Slovensko patrí v súčasnosti hodnotou 8,3/100.000 medzi štáty so strednou incidenciou u mužov, kým výskytom u žien sa zaraďujeme medzi štáty s najnižšími hodnotami tohto ochorenia v európskom i globálnom merítku.(10) Prehľad hodnôt incidencie nádorov pažeráka v niektorých štátoch resp. regiónoch uvádzame v tabuľke 1.

Vzhľadom na paralelný a pomerne blízky priebeh trendov incidencie a mortality je jasné, že prognóza ochorenia vyjadrená percentom osôb prežívajúcich 5 rokov je veľmi zlá. Podľa posledných porovnaní prežívania získaných v rámci štúdie EUROCARE-3 dosahovala priemerná hodnota relatívneho 5-ročného prežívania pacientov diagnostikovaných v Európe 8,5 % u mužov a 10,5 % u žien. Na Slovensku išlo o 4,7 % u mužov, čo je lepšie ako v Dánsku, Nórsku a Rakúsku, kým u žien bolo v prežívaní za Slovenskom (6,2 %) iba Poľsko (4,1 %).(11)

Epidemiologické i klinické štúdie indikujú súhlasne ako hlavné rizikové faktory alkohol, najmä koncentrovaný (napr. Calvados, zo skvasených jabĺk vo Francúzsku), ďalej tabak i v žuvacích zmesiach, horúce nápoje, obezitu a stravu s nedostatočným obsahom vitamínov.(2, 4, 5, 6, 9) Od poznania rizikových faktorov vzniku karcinómov pažeráka, ktoré potvrdzujú i tzv. migračné štúdie sa odvíjajú i východiská primárnej prevencie. U nás pôjde predovšetkým o obmedzenie koncentrovaných alkoholických nápojov, fajčenia a trvalý prísun čerstvého ovocia a zeleniny v strave.

Tabuľka 1. Štandardizované hodnoty incidencie zhubných nádorov pažeráka v niektorých krajinách a regiónoch sveta

Literatúra

1. Parkin, D. M., Bray, F. I., Devesa, S. S.: Cancer burden in the year 2000. The global picture. Eur. J. Cancer 37; 2001:4 – 66

2. La Vecchia, C., Lucini, F., Negri, E., et al: Trends of cancer mortality in Europe, 1955 –1989. I. Digestive sites. Eur. J. Cancer 1992; 28:132 – 235

3. Pleško, I., Dimitrova, E., Somogyi, J. a spol., Atlas výskytu zhubných nádorov v SR. Bratislava, Veda 1989, s.282

4. Blot, J. W.: Esophageal cancer trends and risk factors. Semin. Oncol.,1994; 21:403 – 410

5. Levi, F., Randimbison, L., Lucchini, F. et al.: Epidemiology of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the oesophagus. Eur. J. Cancer Prev. 2001;10:91 – 98

6. Devesa, S. S., Blot, J. W., Fraumeni, J. F.: Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric cancer in the United States. Cancer 1998; 83:2049 – 2053

7. Botterweck, A. A. M., Schouten, L. J., Wollowics, A. et al.: Trends in incidence of adenocarcinoma of the oesophagus and gastric cardia in ten European countries. Int. J. Epidem., 2000; 29:645 – 654

8. Whelan, S. L., Parkin, D. M., Masuyer, E.: Patterns of Cancer in Five Continents. IARC Scientific Publications No.102. Lyon, IARC 1990, s. 168

9. Day, N. E., Varghese, C.: Oesophageal cancer.
In: Cancer Surveys, Trends in Cancer Incidence and Mortality. 1994; 19/20:43 – 54

10. Parkin, D. M., Whelan, S. L., Ferlay, J. et al.: (eds.): Cancer Incidence in Five Continents Vol. VIII. IARC Scientific Publications No. 155. Lyon, IARC 2002, s. 781

11. Sant, M., Aareleid, T., Berrino, F., et al.: EUROCARE-3: survival of cancer patients diagnosed 1990 – 94: results and commentary. Ann. Oncol, 2003; 14, Suppl.3:v61 – v118

Dominantný histologický typ bol v minulosti epidermoidný karcinóm. V posledných 10 rokoch však adenokarcinóm v niektorých krajinách tvorí až 50 % všetkých karcinómov pažeráka.(1) Epidermoidný karcinóm má v poslednom desaťročí stabilnú incidenciu, prudko však narastá incidencia adenokarcinómu kardie. Adenokarcinóm pažeráka pochádza hlavne z intestinálnej metaplázie ezofageálnej sliznice (Barrettov ezofagus), môže pochádzať aj z povrchových a hlbokých žliazok pažeráka alebo z embryonálneho zostatku glandulárneho epitelu. Zriedkavejšie druhy zhubných nádorov, ktoré postihujú pažerák sú: epidermoidný karcinóm so sarkomatóznou črtou, adenoidný cystický karcinóm, mukoepidermoidný karcinóm, malobunkový karcinóm, sarkómy, malígne lymfómy, Hodgkinova choroba, a metastázy. Všetky zriedkavejšie sa vyskytujúce nádory s výnimkou Hodgkinovej choroby majú rovnako zlú prognózu ako epidermoidný karcinóm a adenokarcinóm.

Rizikové faktory sú pre oba druhy karcinómu alkohol a fajčenie.(2) Obidva abúsy sa vyskytujú v populácii zvyčajne spoločne, takže vyhodnotenie jednotlivo je ťažké. Spolu s nízkym ekonomickým statusom však tvoria najzávažnejší rizikový faktor vyplývajúci zo životného štýlu v západnej populácii, najmä pre epidermoidný karcinóm pažeráka. Zvyšujú riziko vzniku karcinómu až 25-násobne. V niektorých štúdiách sa uvádza vačší vplyv pitia piva a whisky ako iných druhov alkoholu. Vo východnej populácii z faktorov životného štýlu majú nepriaznivý vplyv pitie horúceho čaju, vysvetľované ako termické poškodenie spolu s účinkom tanínu, ako aj žuvanie betelu.

Klinické jednotky, ktoré predisponujú na vznik epidermoidného karcinómu pažeráka (prekancerózy) sú tieto: Tylosis je autozomálne dominantne dedičný syndróm s palmárnou a plantárnou hyperkeratózou v spojení s papilómami pažeráka. V postihnutých rodinách je vysoká frekvencia karcinómu pažeráka, až 50 % vo veku nad 45 rokov.(3) Achalázia zvyšuje riziko výskytu karcinómu ezofágu o 14 až 16 % oproti normálnej populácii. Priemerný výskyt je 17 rokov od začiatku ochorenia, a býva vo vaku, kde sa retinuje potrava nad nepriechodným úsekom.(4) Poleptanie pažeráka, zvýšené riziko výskytu karcinómu oproti normálnej populácii stúpa okolo 20 rokov po poleptaní. Plummer-Vinsonov syndróm je hyposideremická anémia v spojení s glositídou a proximálnou ezofageálnou membránou. Výskyt karcinómu horného ezofágu sa udáva asi u 10 % postihnutých. Zvýšená frekvencia karcinómu pažeráka oproti normálnej populácii je pri karcinómoch hlavy a krku a pri karcinóme pľúc. Obe ochorenia sú spojené so zvýšenou expozíciou fajčenia. Infekcie niektorými mikroorganizmami sú spojené s vyšším výskytom karcinómu ezofágu, mikroorganizmy pravdepodobne pôsobia nepriamo cez formovanie karcinogénnych produktov.(5) Infekcia vírusom human papillomavirus sa zistila u polovice epidermoidných karcinómov v Číne.(5, 6)

Prekacerózy adenokarcinómu pažeráka sú:

Barrettov pažerák – má názov po chirurgovi, ktorý v r. 1950 popísal peptické vredy na distálnej časti pažeráka. Úsek postihnutý ulceráciami mal cylindrický epitel, na rozdiel od normálneho dlaždicového epitelu ezofágu. Barrett sa pri prvej publikácii domnieval, že ide o vrodený krátky pažerák s povytiahnutým žalúdkom nad hiatus.(7)

V dnešnej medicíne názov pretrváva, ale znamená niečo celkom iné. Barrettov ezofagus súvisí s ťažkou refluxnou chorobou pažeráka, keď sústavný zápal a hojenie poškodeného epitelu vedie k metaplázii dlaždicového epitelu na epitel cylindrický intestinálneho typu, a neskôr k dysplázii postihnutej sliznice. Dysplázia vedie ku karcinómu pažeráka. Postupnosť pri vzniku karcinómu je teda refluxná choroba pažeráka (GERD) – refluxná ezofagitída – intestinálna metaplázia – dysplázia – karcinóm.(8) Na vzniku refluxnej ezofagitídy môžu mať úlohu aj žlčové kyseliny.(9) Barrettov ezofagus v endoskopickom obraze je segment alebo ostrovček ružovej sliznice na dolnej časti pažeráka, definitívnu diagnózu však možno stanoviť len histologicky. Histologicky je rozhodujúca prítomnosť pohárikových buniek črevného typu (intestinálna metaplázia) v biopsii z dolného pažeráka. Časovo predchádza intestinálnu metapláziu metaplázia prechodným cylindrickým epitelom.(10) Dĺžka tejto intestinálnej metaplázie môže byť niekoľkomilimetrová alebo môže postihovať pažerák v rozsiahlom úseku. Rozhodujúca je prítomnosť pohárikových buniek, ktoré sú v histologickom obraze PAS pozitívne a farbia sa enciánovou modrou. Pri malých úsekoch intestinálnej etaplázii je dôležitá lokalita nálezu. Pokiaľ sa vzorka s intestinálnou metapláziou nachádza pod normálnou Z líniou hovoríme o intestinálnej metaplázii kardie žalúdka, a nie o Barrettovom pažeráku.(11) Z endoskopického hľadiska sa za klasický Barrettov pažerák považuje taký nález, keď dĺžka segmentu presahuje 3 cm. Pokiaľ je táto pod 3 cm hovorí sa o krátkosegmentovom Barrettovom pažeráku. Dnes sa presadzuje tento názov aj pre mikroskopickú prítomnosť intestinálnej metaplázie; vtedy sa hovorí o ultrakrátkom segmente Barrettovho pažeráka. Prítomnosť cylindrického epitelu bez pohárikovitých buniek nad hiatovým prechodom pažeráka je pri sklznej hiatovej hernii žalúdka alebo pri excentricky prebiehajúcej línii gastroezofageálnej junkcie (Z línia, histologicky sqamokolumnárny prechod). Barrettov ezofagus je príčinou vysokej frekvencie adenokarcinómu kardie. Nie celkom objasnená je úloha infekcie s Helicobacter pylori (HP). Podľa niektorých prác po eradikácii HP infekcie dochádza vplyvom zvýšenia acidity žalúdka k vyššej frekvencii výskytu refluxnej choroby pažeráka, a tým vyššej frekvencii metaplázie a dysplázie.Teda infekcia HP by mala mať ochranný vplyv na vývoj uvedenej následnosti. Na druhej strane infekcia HP vlyvom produkcie toxínov vedie k dysplázii.(12) Isté je, že v posledných 10 až 20 rokoch došlo k prudkému nárastu karcinómu kardie, na rozdiel od pokračujúceho poklesu frekvencie karcinómu na ostatných častiach žalúdka. Prechod od Barrettovho pažeráka do adenokarcinómu zahrňuje postupnosť cez dyspláziu nízkeho stupňa, dyspláziu vysokého stupňa a carcinoma in situ. Počas tohto procesu dochádza k zmene obsahu DNA meranej prietokovou cytometriou, k abnormalitám proliferácie buniek, ktoré sa prejavujú zmenami génov PCNA, Ki-67. Aktiváciou onkogénov, inaktiváciou tumor supresorových génov, mutáciou génu pre opravu chybného párovania DNA, stratou heterozygozity a ďalších molekulárnych zmien. Dĺžka tejto časovej periódy nie je definovaná, a nie u každného pacienta sa vyvinie karcinóm. Pri vzniku karcinómu pravdepodobne ide o interakciu refluxu s genetickými danosťami organizmu a dalšími environmentálnymi faktormi. Po farmakologickej liečbe refluxu nedochádza ku konverzii metaplázie na normálny epitel ani sa neznižuje výskyt karcinómu. Na druhej strane nizkostupňová dysplázia môže regredovať počas endoskopického sledovania. Nie každá dysplázia vysokého stupňa sa vyvinie do karcinómu, avšak pri definitívnom histologickom vyšetrení resekátov ezofágu po operácii pre vysokostupňovú dyspláziu sa často našiel karcinóm.(13) Dispenzarizácia Barrettovho pažeráka nie je jednoznačne stanovená. Vhodné sú endoskopické kontroly v jedno- až dvojročných intervaloch, s biopsiou. Keď sa nájde dysplázia nizkeho stupňa, kontroly v 3- až 4-mesačných intervaloch, pokiaľ nález progreduje do dysplázie vysokého stupňa individuálne podľa dostupnosti liečebných možnosti a podľa celkového stavu pacienta mukozektómia, APC (argón-plazma koagulácia), laser, fotodynamická liečba alebo chirurgický resekčný výkon.

Literatúra

1. DeMeester, S. R.: Adenocarcinoma of the esophagus and cardia: a review of the disease and its treatment. Ann Surg Oncol 2006; 13:12 – 30

2. Pera, M., Manterola, C., Vidal, O., J.: Epidemiology of esophageal adenocarcinoma. Surg Oncol 2005; 92:151 – 9

3. Shahabi, M., Noori Daloii, M. R.: An investigation of the tylosis with oesophageal cancer (TOC) locus in Iranian patients with oesophageal squamous cell carcinoma. Int J Oncol 2004; 25:389 – 95

4. Fujii, T., Yamana, H., Sueyoshi, S.: Histopathological analysis of non-malignant and malignant epithelium in achalasia of the esophagus. Dis Esophagus 2000; 13:110 – 6

5. Chang, F., Syrjanen, S., Shen, Q.: Human papillomavirus involvement in esophageal carcinogenesis in the high-incidence area of China. A study of 700 cases by screening and type-specific in situ hybridization. Scand J Gastroenterol 2000; 35:123 – 30

6. Kamangar, F., Qiao, Y. L., Schiller, J. T., et al.: Human papillomavirus serology and the risk of esophageal and gastric cancers: Results from a cohort in a high-risk region in China. Int J Cancer 2006; 119:1508-10

7. Barrett, N.: Chronic peptic ulcer of the oesophagus and esophagitis. Brit J Surg 1950; 38:175 – 182

8. Mueller, J., Werner, M., Stolte, M.: Barretts esophagus histopatologic definition and diagnostic criteria. Word J Surg 2004; 28:148 – 154

9. Tack, J.: Measuring duodeno-gastric and duodeno-gastro-esophageal reflux in clinical practice: the role of age. Digestion 2005; 71:65 – 71

10. Weinstein, W.: The diagnosis of Barretts esophagus: goblets, goblets, goblets. Gastrointestin Endoscopy 1996; 44:91 – 95

11. Morales, C., Spechler, S.: Intestinal metaplasia at the gastroesophageal junction: Barrett’s bakteria and biomarkers. Am J Gastroenetrol 2003; 98:759 – 762

12. Lim, L., Ho, K.: Gastroesophageal reflux disease at the turn of millenium World J Gastroenterol 2003; 10:2135 – 2136

13. Wang, K. K.: Current Strategies in the management of Barrett‘s esophagus. Curr Gastroenterol Rep 2005; 7:196 – 20

Diagnostika

Diagnóza karcinómu pažeráka sa vo včasnom štádiu podarí zriedkavo. Väčšina pacientov prichádza na prvé vyšetrenie s pokročilými príznakmi. Vtedy už nádor prerastá do okolia a zvyčajne sú už prítomné vzdialené metastázy. Medián prežitia pacientov s metastázami je krátky, udáva sa medzi 6 až 8 mesiacmi. Tieto fakty sú dané biologickými vlastnosťami karcinómu, ktorý sa ľahko šíri do okolia, pretože pažerák je dobre vaskularizovaný a nemá serózu.

Najčastejším symptómom pacientov s pokročilým karcinómom pažeráka je dysfágia spojená s významnou stratou na hmotnosti (častokrát viac ako 10 kg). Dysfágia môže vzniknúť náhle, ale častejšie sa vyvíja postupne, aj niekoľko mesiacov. Prvé príznaky sú len pri požívaní tuhej potravy, tekutá a kašovitá potrava na začiatku ochorenia nespôsobuje ťažkosti. Postupne sa však dysfágia zhoršuje, ťažkosti sa objavujú aj pri kašovitej strave a neskôr aj pri pití tekutín. Podľa výšky postihnutia pažeráka pacient lokalizuje pocit tlaku a/alebo bolesť na dolnú alebo hornú časť sterna. Bolesť pri hltaní – odynofágia je v čase stanovenia diagnózy prítomná asi u 50 % pacientov. Neskorým príznakom je trvalá bolesť, ktorá signalizuje prerastanie karcinómu do okolitých štruktúr. Hromadenie potravy v pažeráku pri jeho nepriechodnosti vedie k regurgitácii a kašľu. Kašeľ pri príjme potravy býva aj pri tracheobronchiálnej fistule. Krvácanie z tumoru môže spôsobiť hematemézu a melenu.

Malé asymptomatické nádory sa diagnostikujú zriedkavo. Väčšinou náhodne alebo pri observácii prekanceróznych stavov, ako je Barrettov ezofagus.(1) Pri Barrettovom pažeráku sa odporúča kvadrantový odber (4 biopsie) každé 2 cm. Na observáciu dysplázie pri Barrettovom pažeráku je niekoľko náhľadov(2, 3) a bližšie sa tejto problematike venujeme v ďalšej kapitole. Biopsia z pažeráka sa pre tangenciálnu polohu endoskopu voči stene pažeráka a pre tuhosť sliznice odoberá ťažko. V niektorých východných krajinách, najmä v oblastiach s vysokou incidenciou karcinómu pažeráka, je pri vyhľadávaní včasných nálezov rozšírená kefková cytológia. Keďže incidencia karcinómu pažeráka nie je na Slovensku veľmi vysoká (okolo 300 nových prípadov ročne), táto metóda sa u nás nerozšírila. Okrem toho treba povedať, že vo svete nie sú žiadne dôkazy o poklese mortality na karcinóm pažeráka pri zavedení skríningu a komplikácie endoskopického výkonu by pravdepodobne prevážili nad prípadným benefitom.(4)

Z vyšetrovacích metód v diagnostike suspektného nádoru pažeráka má najväčší význam endoskopia a RTG. Prvou metódou na vyšetrenie pacienta s dysafágiou je dnes endoskopia, ktorá umožní posúdenie výšky postihnutia, šírky lumenu a povrchu výstelky pažeráka. Zároveň umožní biopsiu a tým definitívnu histologickú diagnózu. Pažerák pri zavádzaní endoskopického prístroja začína v hĺbke 15 až 17 cm od zuboradia (topograficky ide o výšku 6. krčného stavca, na úrovni cartilago cricothyreoidea), tzv. Killianove ústie a končí ezofagogastrickým prechodom v hĺbke okolo 40 cm od zuboradia. Krčný pažerák má 5 cm, t.j. končí cca 20 cm od zuboradia (topograficky Thl). Hrudný pažerák siaha do hĺbky asi 24 cm od zuboradia, kde križuje ľavý hlavný bronchus a na tejto úrovni bývajú najčastejšie ezofagobronchiálne fistuly. V endoskopickom obraze vidieť na tejto úrovni pulzáciu naliehajúceho aortálneho oblúka. Hrudný pažerák anatomicky končí prechodom cez hiatus bránice, potom nasleduje asi 2 – 3cm brušnej časti pažeráka. Pri opisovaní miesta lokality nálezu sa v klasickej röntgenológii, ale aj v chirurgii, rozoznáva horná, stredná a dolná tretinu ezofágu. Podľa TNM klasifikácie zhubných nádorov(5) rozoznávame: krčný pažerák po TH1, medzi 15 – 20 cm od horných rezákov, horný hrudný pažerák po križovanie s ľavým hlavným bronchom, medzi 20 – 24 cm od zuboradia, stredný hrudný pažerák končí na úrovni kupoly bránice, medzi 24 – 32 cm od zuboradia a dolný hrudný pažerák, čo je asi 8 cm úsek nad hiatovým priechodom medzi 32 – 40 cm. Podľa medzinárodnej klasifikácie chorôb sa má karcinóm postihujúci kardiu a pažerák spolu klasifikovať pod značkou C16.0, čo je karcinóm žalúdka.(6) Najčastejší výskyt karcinómu pažeráka je v strednej a dolnej tretine, l5 % postihuje hornú tretinu. Pri pokročilom ochorení je dominantným nálezom stenóza spôsobená polypoidným, infiltratívnym alebo ulceratívnym tumorom. Pokiaľ stenóza nie je priechodná pre gastroskop, je vhodné urobiť dilatáciu. Potom možno posúdiť dĺžku stenózy a úroveň aborálneho okraja tumoru. Najjednoduchšie je to možné urobiť dilatačným balónikom zavedeným cez pracovný kanál gastroskopu, alebo po zavedení vodiča a vytiahnutí gastroskopu Savaryho búžiami. Bez dilatácie možno stanoviť intraluminálny rozsah vyšetrením pasáže kontrastnej látky na RTG. Karcinóm sa zobrazuje ako excentrická striktúra s nerovnými exulcerovanými okrajmi, pre benígnu stenózu nasvedčuje symetrická stenóza s hladkými kontúrami. Kontrastné vyšetrenie je vhodné aj na diagnostiku tracheoezofageálnej fistuly. V diferenciálnej diagnostike pri dysfágii prichádzajú do úvahy zápalová stenóza, extramurálny alebo intramurálny útlak a neuromuskulárne poruchy motility, ako sú achalázia, diabetická polyneuropatia, sklerodermia.

Staging

Najdôležitejší údaj pre spôsob liečby, najmä pre posúdenie operability, je určenie rozsahu ochorenia, resp. pokročilosti šírenia sa nádoru do blízkeho a vzdialeného okolia. Dobrým stagingom môžeme ušetriť pacienta od zbytočnej operácie. Presné určenie rozsahu a výšky postihnutia je veľmi dôležité aj pre paliatívnu liečbu, napr. rádioterapiu, alebo pre zavedenie pažerákového stentu. Pre posúdenie operability je okrem endoskopie a RTG kontrastného vyšetrenia nutné vyšetrenie ďalšími zobrazovacími metódami. Najväčší význam má endoskopická ultrasonografia (EUS) a počítačová tomografia (CT). CT pažeráka zobrazí hrudné orgány a hornú časť brucha. CT dokáže zobraziť šírenie karcinómu do okolia pažeráka a má dominantné postavenie na diagnostiku vzdialených metastáz. Zatiaľ nie sú dôkazy pre lepšiu výťažnosť magnetickej rezonancie. Pozitrónová emisná tomografia môže byť pre staging prínosom.(7) Najväčší pokrok v zobrazovacích metódach významných pre zobrazenie karcinómu pažeráka v posledných rokoch priniesla metóda endoskopickej ultrasonografie. EUS zobrazuje stenu pažeráka v piatich vrstvách. Prvé dve tenké vrstvy zobrazujú mukózu, tretia submukózu, štvrtá vrstva svalovinu a piata adventíciu. EUS dokáže určiť hĺbku prenikania karcinómu do steny a bezprostredného okolia. Pre operabilitu je významný údaj o prerastaní na stenu aorty. EUS dokáže zobraziť lymfatické uzliny v bezprostrednej blízkosti steny pažeráka, ale aj v coeliakálnej oblasti. V stanovení klasifikácie T1-4 predčí CT.(8, 9) Lineárna EUS na rozdiel od radiálnej umožňuje aj cielenú punkčnú biopsiu z postihnutých uzlín. Využíva sa hlavne pri punkcii coeliakálnych uzlín. Pri pozitívnom náleze sa operácia zvyčajne neindikuje. Vzdialené postihnutie, metastázy, sú doménou CT. Posudzovanie hĺbky šírenia karcinómu je štandardizované podľa TNM klasifikácie. Na určenie TNM klasifikácie sú potrebné zobrazovacie metódy a/alebo chirurgická explorácia. TNM klasifikácia je uvedená v tabuľke 1.

Tabuľka 1.

Literatúra

1. Májek, J., Slezák, P., a spol.: Barrettov ezofagus ako komplikácia refluxnej choroby pažeráka. Gastroenterol. prax 2003; 3:181 – 184

2. Peters, J.: The Management of Dysplastic Barrett’s Esophagus: Where Do We Go From Here? Ann Surg Oncol 2002; 9:215 – 6

3. Sharma, P., Mcquaid, K., Dent, J., et al.: A Critical Review of the Diagnosis and Management of Barrett’s Esophagus: The AGA Chicago Workshop, Gastroenterology 2004; 127(1):310 – 330

4. http://cancernet.nci.nih.gov/cancertopics/pdq/screening/ 2004

5. TNM klasifikácia zhubných nádorov, New York, Wiley-Liss, 6. vydanie 2002:178

6. Medzinárodná štatistická klasifikácia chorôb a príbuzných zdravotných problémov, 10. revízia, Bratislava,Vydavateľstvo Obzor 1994:821

7. Kole, A., Plukker, J., Nieweg, O., et al.: Positron emission tomography for staging of oesophageal and gastroesophageal malignancy. British Journal of Cancer 1998; 78:521 – 527

8. Dancygier H, Lightdale C.: Endosonography in gastroenterology, Sttutgart, Thieme, 1999:232

9. Fickling WE, Wallace, M. B.: Endoscopic ultrasound and upper gastrointestinal disorders. J Clin Gastroenterol 2003; 36:103 – 110

Pre endoskopickú liečbu včasných neoplázií, resp. prekanceróz s dysplastickými zmenami sú indikované lézie štádium O/Tis/ a  I/T1m/, pričom základom stagingu je endoskopická ultrasonografia doplnená CT.(1) Štádium I/T1sm/ a IIA je indikované už pre chirurgickú liečbu. Podobne ako u pokročilých, tak aj u včasných nádorov pažeráka sa dnes uplatňuje individuálny terapeutický prístup. Pri včasných karcinómoch pažeráka, kardie a kardioezofageálnej junkcie ide výlučne o endoskopickú liečbu.(2)

Pri endoskopickej liečbe včasných nádorov pažeráka rozoznávame tzv. nízko rizikové a vysoko rizikové indikačné kritériá. Tzv. nízko rizikové kritériá, svedčiace o vhodnosti endoskopickej liečby, predstavujú lézie limitované na mukózu, bez postihnutia lymfatických uzlín, s histologickým gradingom G1, resp. G2 s makroskopicky elevovaným (I), plocho elevovaným (IIa), resp. plochým (IIb) typom lézie, pričom jej veľkosť by nemala presiahnuť 20 mm (Tabuľka 1.)(3)

Tabuľka 1. Nízko rizikové indikačné kritériá pre endoskopickú liečbu včasných nádorov pažeráka

Naproti tomu vysoko rizikovú skupinu, nie vhodnú na endoskopickú liečbu, predstavujú lézie s inváziou do submukózy (najmä Sm2 a Sm3), s histologicky nízko diferencovaným, resp. nediferencovaným gradingom G3, G4, s makroskopicky preliačeným (IIc), resp. ulceroidným (III) typom a s veľkosťou lézie nad 30 mm (Tabuľka 2.)(4)

Tabuľka 2. Vysoko rizikové indikačné kritériá
pre endoskopickú liečbu včasných nádorov pažeráka

Pre efekt endoskopickej liečby sa za kľúčovú považuje invázia do submukózy.To znamená, že bezpečné z hľadiska endoskopickej liečby sú dysplastické lézie, tumory Tis resp. mukózne karcinómy neprerastajúce bazálnu membránu a tumory T1a invadujúce lamina propria, avšak neprerastajúce muscularis mucosae. Hraničné sú tumory T1b s inváziou do proximálnej tretiny submukúzy (Sm1), ktoré majú ešte priaznivú odpoveď na endoskopickú liečbu. Invázia do distálnych dvoch tretín submukózy (Sm2 a Sm3) predstavuje už vysoké riziko metastáz do lymfatických uzlín. Pri invázii strednej tretiny submukózy je lymfaticko-cievna infiltrácia prítomná vo viac ako 30 % a pri invázii v distálnej tretine submukózy dokonca až v 50 %. Ak sa nepoužije Sm subklasifikácia, potom sa za bezpečnú v zmysle rizika postihnutia lymfatickej drenáže považuje invázia tumoru do hĺbky 1250 μm.(9) Tumory T2 s postihnutím muscularis propria sú jednoznačne indikované pre chirurgický zákrok.(1) Endoskopická liečba prináša so sebou aj riziká, pričom hlavným rizikom endoskopickej liečby je hlavne postterapeutické krvácanie prítomné od 0,6 do 14, 8 %. Ďalšia komplikácia je perforácia, ktorá je popisovaná od 0,4 do 4,6 %.(5)

V súčasnosti máme k dispozícii pomerne široké spektrum endoskopických terapeutických techník na liečbu včasných neoplázií pažeráka, resp. ich prekanceróz. V zásade rozlišujeme termálne, nontermálne, chemické a kombinované metódy. (Tabuľka 3.)(5, 6)

Tabuľka 3. Možnosti endoskopickej
liečby včasných ezofageálnych tumorov

Endoskopická mukozálna resekcia (EMR) typu tzv. lift and cut s predchádzajúcou submukóznou injektážou (najčastejšie fyziologický roztok v kombinácii s ďalšou látkou) a resekcia je v súčasnosti najčastejšie používaná. Pomerne nová je metóda EMR s použitím endoskopického noža (tzv. Endoknife, resp. trojuholníkovitého tzv. triangle knife) zavedená v Japonsku. Výhodou EMR v porovnaní s inými metódami ablačnej liečby je možnosť získať patologický resekát na ďalšie spracovanie. Patológ tak môže vyhodnotiť spodinu a laterálne resekčné okraje odstráneného tkaniva a stanoviť úspešnosť výkonu. V súčasnosti sa EMR odporúča používať pri tumoroch ohraničených na lamina muscularis mucosae v štádiu bez postihnutia lymfatických uzlín. Hlavnú indikáciu predstavuje unifokálna lézia v Barrettovom pažeráku typu dysplázie ťažkého stupňa Tis, resp. včasného karcinómu T1a.(7) Technika výkonu spočíva v injekčnom podaní roztoku do submukózneho tkaniva, čo umožní separáciu lézie od muscularis propria. Najčastejšie sa podáva fyziologický roztok samotný alebo v kombinácii s adrenalínom. Pri použití fyziologického roztoku však dochádza k jeho rýchlej difúzii s následným vymiznutím pseudopolypu, vytvoreného podaním roztoku. Skúmajú sa preto aj iné roztoky ako hypertonický fyziologický roztok, hyaluronát sodný alebo hydroxypropyl celulóza. Štandardná injekčná ihla sa zavedie cez bioptický kanál endoskopu a pod šikmým uhlom sa aplikuje roztok, čím dochádza k elevácii lézie. Zvyčajne sa podáva od 2 do 30 ml roztoku, pričom podávanie sa počas výkonu môže zopakovať. Kontraindikáciu predstavuje nevzniknutie elevácie lézie spôsobené nesprávnou polohou ihly pri podávaní, resp. prítomnou inváziou tumoru do hlbších vrstiev steny pažeráka.

Pri získanej elevácii lézie táto môže byť znesená:(8)

1. pomocou polypektomickej slučky a klieští (tzv. lift and cut)
2. pomocou špeciálneho násadca a slučky
3. pomocou adaptéru a ligátora („ligation“)
4. pomocou trojuholníkovitého noža („triangle knife“)

Ku kritériám na EMR v oblasti pažeráka patrí:

1. priemer lézie do 20 mm
2. postihnutie menej ako jednej tretiny obvodu pažeráka
3. ohraničenie lézie na sliznicu
4. „low risk“ kritériá (Tabuľka 1.)

Rozlíšenie intramukózneho (T1m) a submukózneho (Tsm) karcinómu je ťažké nielen endoskopicky, ale aj pomocou EUS. Presnosť pri rozlíšení sa udáva od 71 % (so sondami 7,5 resp. 12 MHz) až po 90 % (sonda s frekvenciou 20 MHz – tzv minipróba s možnosťou jej zavedenia cez bioptický kanál endoskopu.(1) Presnosť pri endoskopickom hodnotení sa udáva cca 69 %. Nemenej náročné je rozlíšenie carcinoma in situ (Tis) od včasného invazívneho karcinómu. Najdôležitejším kritériom pravdepodobnosti postihnutia lymfatických uzlín je stupeň diferenciácie v najhlbších vrstvách tumoru a prítomnosť invázie krvných a lymfatických ciev. Tieto údaje je možné získať iba po histologickom vyšetrení tkaniva pomocou EMR. Po jeho spracovaní je možné odhadnúť pravdepodobnosť postihnutia lymfatických uzlín.(8) Úspešnosť liečby EMR je pomerne vysoká a udáva sa v 94 – 97 %.(7,8)

Nontermálnu metódu predstavuje hlavne fotodynamická liečba s použítím senzitizátorov deltaaminolevulovej kyseliny (ALA) resp. fotofrinu. Termálne metódy rozoznávame monopolárne a bipolárne. Medzi bipolárne patrí bipolárna elektrokoagulácia a tzv. heat probe koagulácia. K monopolárnym termálnym metódam patrí tzv. hot forceps biopsia ako aj nonkontaktná argón plazma koagulácia. Najčastejšie používané termálne metódy sú argón plazma koaguláciou (APC) a bipolárna koagulácia.

Nd YAG laserová liečba sa v súčasnosti využíva v terapii včasných ezofageálnych neoplastických lézií už len ojedinele. Jej hlavnú indikáciu v danej lokalite predstavuje paliatívna rekanalizácia. Niektoré štúdie s Nd YAG laserom však predsa pozorovali vymiznutie dysplázie ťažkého stupňa a všetkých karcinómov T1a a v 78 % pacientov došlo k úplnému vymiznutiu Barrettovho pažeráka. Hlavnú komplikáciu predstavoval vznik stenóz (11,8 %) resp. následné krvácanie prítomné v 5,9 %.(10)

Nevýhodou laserovej liečby je vysoká cena prístroja a technicky náročná prevádzka.

Argón plazma koagulácia je termálna bezkontaktná endoskopická metóda, pri ktorej sa pomocou monopolárnej wolfrámovej elektródy ionizuje argónový plyn, ktorý s cieľovým biologickým tkanivom vytvára argón plazmový oblúk (tzv. argón jet), pričom na cieľovom tkanive pozorujeme okamžitú koaguláciu, desikáciu, resp. deštrukciu. Pre svoju menšiu hĺbku penetrácie (do 2 – 3 mm) je bezpečnejší na liečbu menších lézií ako Nd YAG laser, na druhej strane však treba počítať s viacerými aplikáciami (2 – 4).(11) Jeho výhodou je jednoduchšia prevádzka a bezpečnosť ako aj nižšia cena oproti Nd YAG laseru. Využíva sa najmä pri deštrukcii plošných a tiež multifokálnych lézií či už dysplastických, resp. včasných karcinómov v Barrettovom pažeráku. Indikácie, resp. rizikové lézie sú analogické ako pri Nd YAG laseri a sú podrobne uvedené v tabuľkách l. a 2.

Fotodynamická liečba (PDT) je nontermálna metóda založená na princípe cytotoxickej reakcie v neoplastických bunkách pôsobením atomárneho kyslíka, ktorý vzniká ožiarením svetlom príslušnej vlnovej dĺžky po prechádzajúcom podaní (iv resp. perorálnom) fotosenzitizujúcej látky. Fotosenzitizujúce látky v klinickom použití v oblasti gastroenterológie predstavujú:

1. analógy porfyrínov (predovšetkým
hematoporpyrin – Fotofrin)

2. intermediárne produkty metabolizmu hemu
(deltaaminolevulová kyselina – ALA)

3. vysoko intenzívne účinkujúce chloríny
(predovšetkým meta – tetrahydroxyphenylchlorín – mTHPc – Foscan)

Tieto majú svoj najvyšší „peak“ v červenom spektre (vlnové dĺžky 630 resp. 650 nm). Po iv podaní (Fotofrin a Foscan) dochádza k maximálnej koncentrácii senzitizujúcej látky po 2 resp. 4 dňoch, zatiaľ čo pri ALA podávanej perorálne (60 mg /kg hmotnosti, rozpustenej vo vode resp. džúse) maximálna koncentrácia je prítomná už po 5 hodinách. Laserové červené svetlo, ktorým sa tumor ožiari sa prenáša špeciálnym aplikátorom cez biologický kanál endoskopu, s použitím rôznych koncových aplikátorov (bodové, difúzne, balónikové…). PDT je nontermálna metóda, pri ktorej sa používa výkon od 100 do 200 mW a celková dávka sa pohybuje v rozmedzí 450 – 500 J.(12) Fotofrin má hlbšiu penetráciu (až do 5 mm), avšak jeho nevýhodou je riziko kožnej fotosenzitivity (do 1 mesiaca), vysoká cena (do 200 000 Sk na l pacienta) ako aj nemožnosť opakovania liečby. Na druhej strane ALA – Levulan – má síce len povrchový efekt (do 2 mm), avšak jej výhody predstavuje nízka cena (cca 6 000 Sk na pacienta), krátkodobá kožná fotosenzitivita (do 2 dní) a možnosť opakovania liečby. PDT je v súčasnosti najviac skúmaná ablačná technika v liečbe Barrettovho pažeráka. Dochádza pri nej k eliminácii intestinálnej metaplázie v 75 – 80 % pacientov a k úplnému vymiznutiu Barrettovho pažeráka u 43 % pacientov. Zníženie stupňa dysplázie možno očakávať u 90 % pacientov, pričom najčastejšie ide o návrat k Barrettovmu pažeráku bez dysplázie.(13)

Kombinovaná liečba sa v poslednom čase čoraz viac využíva najmä pri včasných karcinómoch, resp. dyspláziách v Barrettovom pažeráku, kde sa kombinujú s EMR rôzne typy ablačnej liečby, pričom najčastejšie ide o kombináciu EMR s PDT, resp. s APC. Veľká nemecká štúdia publikovala 69 pacientov liečených EMR, 32 s PDT, 3 s APC a 10 s kombináciou EMR s PDT, pričom kompletná deštrukcia bola pozorovaná u 98 % pacientov.(14)

Manažment Barrettovho pažeráka je v súčasnosti nielen najviac diskutovaný, ale z prekanceróznych lézií karcinómu pažeráka aj najlepšie prepracovaný. Kľúčovú úlohu tu zohráva endobioptický monitoring, pričom základ predstavujú kvadrantové, ako aj cielené biopsie (Tabuľka 4.)(15)

Tabuľka 4. Manažment Barrettovho pažeráka

* zatiaľ nie je jednoznačný názor na benefit dlhodobého podávania PPI v prevencii dysplastických zmien v Barrettovom pažeráku, i keď väčšina pracovísk preferuje podávanie PPI

** len prospektívne klinické štúdie, endoskopická terapia nie je štandardná(16)

Ak sa u pacienta s Barrettovým pažerákom po kvadrantových ako aj cielených biopsiách dvakrát po sebe nezistia dysplastické zmeny, sú indikované endobioptické kontroly v 2-ročných intervaloch. U pacientov s ľahkou dyspláziou niektorí autori doporučujú 2 endobioptické kontroly v 6-mesačných intervaloch, a potom jedenkrát ročne. Pri zistení dysplázie ťažkého stupňa, je nevyhnutné potvrdenie diagnózy referenčným patológom. Pri jej potvrdení je indikovaná intervenčná terapia či už endoskopická resp chirurgická. Alternatívu môže ešte predstavovať intenzívny monitoring v 3-mesačných intervaloch. Chirurgická terapia je oproti edoskopickej zaťažená vyššou morbiditou aj mortalitou. Endoskopickú terapiu však treba realizovať na špecializovaných pracoviskách.(16)

Endoskopická mukozálna resekcia je metódou voľby pri vizualizovanej unifokálnej elevovanej lézii. Termálne ablačné techniky sú indikované pri plošných léziách a v adjunkcii ku EMR. Fotodynamická liečba s ALA senzitizáciou je účinná pri multifokálnych léziách a tiež v kombináciách s EMR, resp. s termálnymi ablačnými technikami. Endoskopickú liečbu je potrebné vykonávať v rámci 24-hodinovej hospitalizácie. Následné endobioptické kontroly sa doporučujú v 3- resp. 6-mesačných intervaloch, a následne v1-, 3- a 5-ročných intervaloch.(14, 16)

Literatúra

1. Dancygier, H., Lightdale, C.: Endosonography in Gastroenterology, Stuttgart, Thieme, 1998, 232 – 34

2. Sharma, P., Mcquaid, K., Dent, J.: Clinical review of diagnosis and management of Barrett´s esophagus. AGA Workshop Gastroenterology 127 (1), 2004, 310 –320

3. Ell, C.: Endoscopic treatment of early esoph cancer, UEGW, Prague, GUT, A 58, 2004

4. Deinlen, P.: Pathologe 24 (5), 2003, 387 –393

5. Dítě, P., Špičák, J.: Nové trendy v digestivní endoskopické diagnostice a léčbě. Praha, Grada Publishing, 2000, 277 – 280

6. Takeshita, K., Tani, M., Inoue, H.: Endoscopic treatment of early esohpageal or gastric cancer. Gut, 40, 1997, 123 – 127

7. Rembacken, B. J., Gotoda, T., Fuji, Z.: Endoscopic mucosal resection. Endoscopy, 33, 2001, 709 – 718

8. Ell, C., May, A., Gossner, L.: Endoscopic resection of early cancer and high grade dysplasia in Barrett´s esophagus. Gastroenterology, 118, 2000, 860 – 863

9. Tamura, I.: Digestive Endoscopy,15, 2003, 39 – 43

10. Weston, A. P., Sharma, P.: NdYAG contact ablation of Barrett´s high grade dysplasia and early adenocarcinoma in Barrett´s esophagus Gastroenterology, 122, 2002, A – 187

11. Norton, J.: Argon plasma coagulation for esophageal cancer, Gastrointestinal Endoscopy, 49, 2003, 147 – 153

12. Wolfsen, H. C.,Woodward T. A.: Photodynamic therapy for dysplastic Barrett´s esophagus and early esophageal adenocarcinoma, Mayo Clin Proc. 77, 2002, 1176 – 1181

13. Overholt, B. F., Panjehpour, M.: Photodynamic therapy in the management of Barrett´s esophagus with dysplasia. Gastroint Surg, 4, 2000, 129 – 130

14. May, A., Gossner, L.: Acute phase and long term results of local endoscopic therapy for intraepithelial high grade dysplasia and early adenocarcinoma in Barrett´s esophagus. Gastroenterology, 122, 2002, A – 287

15. Reid, B.J., Blount, P., Feng, Z. et al.: Optimizing endoscopic bioptic detection of early cancers in Barrett´s high grade dysplasia. Am J. Gastroent, 95, 2000, 3089 – 96

16. Sampliner, R. E.: Updated guidelines for diagnosis surveilance and therapy of Barrett´s esophagus. Am J. Gastroent, 97, 2002, 1888 – 1895

Úvod

Cieľom endoskopickej paliatívnej liečby stenotizujúcich tumorov pažeráka je zabezpečiť perorálny príjem tekutín a stravy. Pred začiatkom paliatívnej liečby je potrebné zodpovedať otázku koho liečiť a ako liečiť? Paliatívna liečba nie je určená pre pacientov s kurabilným ochorením (T1N0M0, T2N0M0). Títo sú indikovaní na chirurgickú resekciu. Pacientom s loko-regionálne pokročilou chorobou (T3 alebo N1) by sa mala navrhnúť indukčná chemorádioterapia sledovaná restagingom a prípadnou chirurgickou resekciou.(1)

U pacientov s výrazne pokročilou chorobou (T4, M1) je indikovaná paliatívna liečba. Neexistuje dostatok randomizovaných a porovnávajúcich štúdií, ktoré by dali odpoveď na otázku ktorá paliatívna modalita (paliatívna chirurgia, rádio/chemoterapia alebo endoskopia) je najlepšia. Preto dnes platí, že o spôsobe paliácie rozhoduje charakter tumoru, možnosti a skúsenosti pracoviska, ale v neposlednom rade aj voľba pacienta.(2) Paliatívna liečba nie je vhodná ani pre pacientov vo veľmi zlom celkovom stave. Týchto pacientov je vhodnejšie liečiť podpornou liečbou.(3) Pri paliatívnej liečbe stenotizujúcich nádorov pažeráka by mali platiť dve zásady. Prvou je snaha zmierniť subjektívne ťažkostí pacienta. Druhou zásadou je, že snaha o predĺženie života nevyliečiteľne chorého človeka by nemala zhoršiť jeho utrpenie.(4) Endoskopické spôsoby paliatívnej liečby stenotizujúcich tumorov pažeráka sa delia na stentovanie, ablatívne metódy a dilatáciu. Nie každý spôsob je vhodný pre každého pacienta. Napriek pokrokom v endoskopickej paliatívnej liečbe sú aj dnes pacienti, u ktorých jedinou liečbou ostáva gastrostómia (endoskopická, röntgenologická alebo chirurgická) alebo zavedenie nazogastrickej či nazojejunálnej sondy.

1. Stentovanie

Prvé úspešné zavedenie ezofageálnej protézy popísal Symond v roku 1885. K širšiemu použitiu ezofageálnych stentov však došlo až o sto rokov neskôr, po rozšírení flexibilnej endoskopie. Spočiatku sa používali len semirigidné, plastikové stenty. Dnes ich takmer úplne nahradili samorozťažné stenty, či už kovové (obr. 1) alebo plastikové (obr. 2).

Obrázok č. 1. Samorozťažný metalický stent v pažeráku

Obrázok č. 2. Samorozťažný plastikový stent v pažeráku

1.1. Konvenčné stenty

Ide o semirigidné, neexpandibilné plastikové stenty zo silikónu alebo latexu. Zavedenie konvenčného stentu je náročný výkon, ktorému predchádza riziková dilatácia stenózy na vonkajší priemer stentu (15 – 16 mm). Celá procedúra je spojená s 6 až 12,5 % rizikom perforácie, ktorá často vedie k smrti.(3, 4, 5) Neúspechom sa môže skončiť najmä zavádzanie protézy do stenóz tvoriacich ohyb. Viaceré štúdie porovnávali konvenčné stenty so SEMS.(6, 7, 8, 9) Tri z týchto štúdií(7, 8, 9) uvádzajú rovnakú alebo vyššiu úspešnosť zavedenia v prípade SEMS (viac ako 90 %). Všetky štúdie potvrdili rovnakú alebo vyššiu účinnosť ovplyvnenia dysfágie pri použití SEMS. Rovnako nebol rozdiel v prežívaní. Tri už spomínané štúdie(7, 8, 9) zaznamenali vyšší počet závažných komplikácií (perforácia, masívne krvácanie, smrť spojená s výkonom) pri použití plastikových stentov. Naproti tomu, v Kozarekovej štúdii,(10) bol počet včasných komplikácii pri použití konvenčných stentov i SEMS porovnateľný. Pri použití SEMS však boli častejšie neskoré komplikácie. Vyššie uvedené výsledky viedli k tomu, že napriek asi 10-krát nižšej cene konvenčných stentov sa dnes častejšie používajú SEMS.

1.2. Samorozťažné stenty

Samorozťažné kovové stenty (SEMS) sa v paliatívnej liečbe rakoviny pažeráka používajú od začiatku 90. rokov minulého storočia(10) a dnes sú k dispozícii už aj samorozťažné plastikové stenty. Indikáciou na zavedenie samorozťažného stentu je dysfágia III. a IV. stupňa, spôsobená malígnou stenózou pažeráka (vnútornou aj vonkajšou), malígna stenóza anastomózy po resekcii pažeráka a ezofago-respiračná fistula.(11, 12) Pod dysfágiou III. stupňa sa rozumejú ťažkosti s prehĺtaním kašovitej stravy, za dysfágiu IV. stupňa sa považujú ťažkosti s prehĺtaním tekutín. Za kontraindikáciu zavedenia stentu, okrem kontraindikácií hornej endoskopie, považuje väčšina autorov aj prerastanie zhubného procesu na horný pažerákový zvierač. Protéza zavedená do oblasti zvierača môže totiž spôsobiť výraznú bolesť a diskomfort, ale aj poruchu prehĺtania. Tieto komplikácie nevznikajú, ak sa protéza naloží aspoň 2 cm pod zvierač.(13) Samorozťažné stenty sa zavádzajú pod röntgenologickou kontrolou, ale možné je aj zavádzanie pod endoskopickou kontrolou, bez skiaskopie.(14) Zavedenie stentu nie je technicky možné, ak sa cez stenózu nepodarí zaviesť vodič, resp. zavádzací set. Samorozťažné plastikové stenty sú vyrábané výhradne z plastických látok a nie sú perforované. Nosná, kovová sieť metalických samorozťažných stentov sa vyrába z rôznych materiálov, najčastejšie z nehrdzavejúcej ocele, nitinolu (zliatina niklu a titánu), ale aj z iných zliatin. Štúdie, ktoré porovnávali jednotlivé SEMS ukázali, že ich výsledky nie sú významne rozdielne.(4) Samorozťažné metalické stenty sa spočiatku vyrábali bez plastikového poťahu (nepoťahované SEMS s otvormi), dnes sa však väčšinou používajú poťahované stenty. Plastikový poťah predchádza vrastaniu tumoru cez protézu a jej upchatiu.(15) Keďže povlečené stenty častejšie migrujú, niektorí výrobcovia ich rôzne technicky upravili, aby sa tejto komplikácii predišlo. Napríklad časi stentu ponechali bez poťahu, vyrobili stent so záchytnými háčikmi apod. Na premostenie stenóz kardie a distálneho pažeráka sa zas vyrábajú stenty s antirefluxnou chlopňou, ktoré by mali brániť refluxu a riziku aspirácie. Jej význam však nebol zatiaľ potvrdený na väčších súboroch.
Pri ezofago-respiračnej fistule sú indikované len samorozťažné plastikové stenty alebo poťahované samorozťažné kovové stenty, pričom táto liečba je úspešná na 80 – 90 %.(4, 12) Existujú aj stenty, ktoré možno zaviesť cez pracovný kanál endoskopu.

Úspešnosť zavedenia samorozťažných stentov je 85 až 90 %. Takmer 22 % pacientov však vyžaduje pre nedostatočné ovplyvnenie dysfágie reintervenciu.(4) Príčinou môže byť nesprávne zavedenie stentu, jeho úplná alebo čiastočná migrácia. Vznikom neskorých komplikácií sa počet sekundárnych intervencií ešte zvyšuje.10 Medzi neskoré komplikácie patrí napríklad migrácia stentu, prerastanie tumoru cez okraje stentu, nemalígna obštrukcia okraja stentu v dôsledku reaktívnych zmien zdravej sliznice pažeráka na tlak protézy.(16) Okrem uvedených komplikácií je nutné spomenúť upchatie stentu stravou, retrosternálnu bolesť po inzercii protézy, sepsu, útlak dýchacích ciest pri tumoroch krčného pažeráka, ako aj poruchy srdcového rytmu. Pomerne dobre preskúmanou oblasťou sú komplikácie vznikajúce u stentovaných pacientov po predchádzajúcej externej rádioterapii a chemoterapii. U týchto pacientov je zvýšené riziko vzniku závažných komplikácií (perforácia, masívne krvácanie, ezofago-respiračná fistula) i vyššia mortalita.(17) Riziko komplikácií je vyššie už pri samotnom výkone, pričom sa nezistila súvislosť s vekom, pohlavím, charakterom tumoru, stupňom dysfágie alebo použitým typom stentu.(18) Zvýšené riziko perforácie, krvácania a migrácie stentu bolo pozorované aj u ožarovaných pacientov, ktorí mali zavedený samorozťažný metalický stent.(4) Zaujímavé je porovnanie stentovania a ablatívnej liečby. Dve práce, ktoré porovnávali Nd-YAG laser a samorozťažné metalické stenty,(19, 20) zistili rovnakú alebo vyššiu iniciálnu úspešnosť stentovania, účinnejšie ovplyvnenie dysfágie stentami a viac závažných komplikácii v skupine liečenej laserom. Ďalšia štúdia(21) porovnávala stentovanie s termoablatívnymi metódami (laser, argón-plazma koagulácia). Zistila viac komplikácií v druhej skupine, efektivita bola porovnateľná, prežívanie a kvalita života bola však lepšia u pacientov liečených Nd-YAG laserom a argon-plazma koaguláciou. Keďže ide o rôzne predliečených pacientov, s tumormi rôzneho typu, dĺžky či histológie, sú tieto porovnávania zaťažené nedostatkami. Ich výsledky však poukazujú na skutočnosť, že stentovanie a ablatívne metódy netreba považovať za konkurenčné metódy, ale že môže ísť o vzájomne sa dopĺňajúce spôsoby paliatívnej liečby. Napriek svojej vysokej cene vytlačili samoexpandibilné stenty z paliatívnej liečby malígnych stenóz pažeráka nielen plastikové stenty, ale vo veľkej miere aj ablatívne spôsoby paliácie. Dôvodom je jednoduchší spôsob zavedenia tohto typu stentov – nie je potrebná agresívna dilatácia, malý počet závažných komplikácií, účinné a rýchle ovplyvnenie dysfágie a možnosť účinne zastentovať aj stenózy vytvárajúce ohyb.(4) Nevýhodou samorozťažných stentov sú najmä časté neskoré komplikácie.

2. Ablatívne metódy (redukcia tumoru)

Ablatívne modality endoskopickej paliatívnej liečby karcinómu pažeráka sa delia na termické, chemické a fotochemické.

2.1. Termická liečba

Najpoužívanejšou metódou je laserterapia (obr. 3 a 4). Argón-plazma koagulácia sa používa menej často. Využitie monopolárnej a bipolárnej elektrokoagulácie (BICAP) je obmedzené, pretože je obtiažne bezpečne kontrolovať účinok uvolnenej energie.(3, 4)

Obrázok č. 3. Karcinóm pažeráka, začiatok laserterapie

Obrázok č. 4. Karcinóm pažeráka po laserterapii

2.1.1. Laserterapia

Nd-YAG laser je najefektívnejšou termickou metódou debulkizácie tumorov pažeráka, ktorá sa v gastroenterológii používa už viac ako 20 rokov.(22) Skratka Nd-YAG označuje prvky kryštálu, kde sa laserový lúč tvorí: neodymium -ytrium-aluminium-garnet. Pomocou svetlovodu sa na malígne tkanivo aplikuje laserové svetlo (70-100W), ktoré spôsobuje jeho koaguláciu, zuhoľnatenie až odparenie. Pre laserovú liečbu je ideálny pacient s krátkym, polypoidným tumorom, ktorý sa nachádza na rovnom úseku strednej a dolnej tretiny pažeráka.(23) Na liečbu laserom sú nevhodní pacienti s tumorom v blízkosti horného pažerákového zvierača, s infiltratívne rastúcim tumorom, s tumorom, ktorý spôsobuje ostré ohyby a po predchádzajúcej rádioterapii. Za kontraindikáciu laserovej liečby sa považuje ezofagorespiračná fistula a tumory infiltrujúce pažerák zvonku.(4, 6, 24) Ak je laserová liečba správne indikovaná, býva vysoko účinná (69 – 83 %) a s prijateľným počtom závažných komplikácií (4 – 20 %). Najzávažnejšími sú perforácia, masívne krvácanie a vznik fistuly. Na dosiahnutie žiaduceho účinku je potrebných viacero sedení (2 až 3 sedenia) a laserovú liečbu je potrebné pravidelne opakovať (každých 4 až 12 týždňov).(6) Zmierniť dysfágiu a predĺžiť interval medzi sedeniami po laserovej rekanalizácii možno dosiahnuť brachyterapiou. Prežívanie pacientov sa tým však nezmení.(24, 25) Nevýhodou laserovej liečby je vysoká cena laserového prístroja a jeho technicky náročná prevádzka.

2.1.2. Argón – plazma koagulácia

Ide o nekontaktnú endoskopickú metódu. Prenos elektrónov z monopolárnej wolfrámovej elektródy, ktorá je súčasťou flexibilnej sondy sa na cieľové tkanivo uskutočňuje cez ionizovaný argónový plyn, tzv. argónovú plazmu. Pôsobením vysokofrekvenčného monopolárneho prúdu na cieľové tkanivo dochádza k jeho koagulácii, desikácii a deštrukcii. Skúsenosti s touto metodikou publikovali aj slovenskí autori.(26) Veľký súbor 83 pacientov prezentoval Heindorfer et. al.(27) Rekanalizáciu lumenu dosiahol u 84 % pacientov. Dve tretiny z týchto pacientov museli chodiť každé 3 až 4 týždne na opakovanie výkonu a jedna tretina nakoniec dostala pažerákový stent. Z komplikácii treba spomenúť najmä perforáciu, ktorá vzikla u siedmich pacientov (8 %). Nie sú publikované prospektívne randomizované štúdie, ktoré by porovnávali argón-plazma koaguláciu (APC) s laserom. Napriek tomu, že APC je pomerne jednoduchou, lacnou a bezpečnou metódou, väčšina odborníkov sa domnieva, že malá hĺbka penetrácie (2 – 3 mm) bráni jej väčšiemu využitiu pri rekanalizačnej liečbe stenotizujúcich karcinómov pažeráka.(3, 4, 6)

2.2. Chemická (injekčná) liečba

Najviac správ je o absolútnom alkohole. Ide o jednoduchú metódu, pri ktorej sa pod endoskopickou kontrolou cez sklerotizačnú ihlu podáva do malígneho tkaniva 100 % alkohol. Ten spôsobuje v tkanive nekrózu, exulceráciu a tým spriechodnenie lumenu. Ideálnou indikáciou je polypoidná lézia. Pri tuhých tumoroch je injektáž veľmi obtiažna, pri mäkkých zas môže dôjsť k „predávkovaniu“. V jednom z väčších publikovaných súborov 36 pacientov sa podarilo zlepšiť dysfágiu u 81 % pacientov,(28) Efekt trval v priemere 35 dní. Všetci pacienti mali po výkone bolesti za hrudnou kosťou a teploty. U jedného pacienta vznikla mediastinitída a u dvoch ezofagorespiračná fistula. Aj keď ide o jednoduchú a lacnú metódu, nezaznamenala táto liečba širšie využitie. Dôvodom je ťažko predpovedateľný a krátko trvajúci účinok, ako aj časté zlyhania.(6) O injektáži chemoterapeutík do tumoróznej masy je zatiaľ málo správ, a ďalšie práce sa očakávajú.

2.3. Fotodynamická liečba (PDT)

PDT je založená na cytotoxickej reakcii v malígnych bunkách, ku ktorej dochádza po i.v. podaní fotosenzitizujúcej látky a následnom ožiarení tumoru laserovým svetlom určenej vlnovej dĺžky. Ako fotosenzitizujúca látka, ktorá sa vo zvýšenej miere vychytáva v neoplastickom tkanive, sa najčastejšie používa porfimer sodný. Laserové svetlo, ktorým sa tumor ožiari, sa prenáša špeciálnym aplikátorom cez bioptický kanál endoskopu. Hĺbka nekrózy sa pohybuje od 2 do 5 mm.(29) PDT je účinná pri liečbe exofytických aj plochých lézií. Na rozdiel od lasera, PDT možno využiť aj pri tumoroch krčného pažeráka a pri dlhých a tesných stenózach, ktoré môžu vytvárať rôzne ohyby.(3, 6) Liečba je účinná v 60 – 80 % prípadoch. Potrebé sú však v priemere dve sedenia. Komplikáciami sú bolesť za sternom, odynofágia, teplota, pleurálny výpotok a vznik ezofagorespiračnej fistuly (10 – 30 %).(6) Najčastejšou a limitujúcou komplikáciou je fotosenzitivita kože (20 – 70 %), ktorá pretrváva až 6 týždňov od podania porfiméru.(4, 6) V multicentrickej randomizovanej štúdii sa v liečbe pokročilého karcinómu pažeráka porovnávala PDT a Nd-YAG laser. Ukázalo sa, že ovplyvnenie dysfágie, prežívanie i komplikácie (s výnimkou fotosenzitivity) neboli štatisticky rozdielne.(30) Preto sa PDT dnes využíva najmä pri kombinovanej liečbe včasných karcinómov u osôb s vysokým operačným rizikom.(4)

3. Dilatácia

Dilatácia je účinnou metódou paliatívnej liečby malígnych stenóz pažeráka, ale jej efekt je len krátkodobý.(6) Význam má najmä u pacientov s malígnym tumorom lokalizovaným do oblasti krčného pažeráka, recidívou v anastomóze a u pacientov s poradiačnou stenózou. V práci, ktorá sa venovala dilatácii poradiačných stenóz sa dysfágiu podarilo ovplyvniť u 66 % pacientov. Závažné komplikácie, perforácia a vznik fistuly, boli len u 3 % pacientov.(31)

4. Perkutánna endoskopická gastrostómia (jejunostómia), nazogastrická sonda

Externá rádioterapia môže prechodne (na niekoľko mesiacov), ale aj trvalo zhoršiť dysfágiu. Výživa počas ožarovania sa zabezpečuje podľa závažnosti dysfágie a možností pracoviska. U pacientov bez dysfágie a s dyfágiou pri tuhej strave, postačí doplnková enterálna výživa. Ak je možný príjem len kašovitej stravy alebo len tekutín, je vhodné pred externou rádioterapiou zaviesť prechodnú gastrostómiu alebo extrahovateľný samorozťažný stent. Definitívnu perkutánnu endoskopickú gastrostómiu (PEG), resp. jejunostómiu (PEJ), indikujeme u pacientov, u ktorých všetky ostatné paliatívne postupy zlyhali. PEG i PEJ je možné zaviesť vtedy, ak sa malígna stenóza dá rozdilatovať. Ak to nie je možné, ostáva rőntgenologická alebo chirurgická gastrostómia. Nazogastrickú vyživovaciu sondu indikujeme u pacientov, u ktorých doba výživy nebude trvať dlhšie ako 3 – 4 týždne, alebo pri veľmi zlej a neistej prognóze.

Záver

Veľká časť pacientov s karcinómom pažeráka vyžaduje paliatívnu staroslivosť. Endoskopická paliatívna liečba je súčasťou komplexnej onkologickej paliatívnej liečby, dopĺňa a môže potencovať ostatné spôsoby liečby. V paliatívnej endoskopickej liečbe stenotizujúceho karcinómu pažeráka sa dnes najčastejšie používajú samorozťažné stenty, ktoré nahradili semirigídne plastikové stenty a výrazne vytlačili ablatívne spôsoby liečby. Stentovanie a ablatívne metódy sa však môžu úspešne kombinovať a dopĺňať. Kým ablácia je efektívnou a bezpečnou debulkizáciou polypoidných tumorov, samorozťažné steny sú účinné aj pri paliácii tesných, cirkulárnych a infiltratívne rastúcich karcinómov. Sľubné možnosti v liečbe poskytuje PDT. Výber endoskopickej paliatívnej liečby musí byť preto pre každého pacienta individuálny.(32) Dôležitú úlohu pritom hrá skúsenosť lekára a informovaná voľba pacienta. Stále sa hľadajú nové, účinnejšie a bezpečnejšie spôsoby paliatívnej liečby tohto zákerného ochorenia.

Literatúra

1. Lightdale, C. J.: Esophageal cancer. Am J Gastroenterol 1999; 94:20 – 9

2. American Society for Gastrointestinal Endoscopy. The role of endoscopy in the assessment and treatment of esofageal cancer. Gastrointest Endosc 2003, 57 (7):817 – 822

3. Kozarek, R. A.: Endoscopic Palliation of Esophageal Malignancy. Endoscopy 2003; 35 (S1): s. 9 – 13

4. Lambert R.: Treatment of esophagogastric tumors. Endoscopy 2000; 32 (4):322 – 330

5. Adler, D. G, Baron, T. H.: Endoscopic Palliation of Malignant Dysphagia. Mayo Clin Proc 2001; 76:731 – 738

6. Gevers, A. M, Macken, E., Hiele, M., Rutgeerts, P.: A comparison of laser therapy, plastic stents, and expandable metal stent for palliation of malignant dysphagia in patients without a fistula. Gastrointest Endosc 1998; 48:383 – 388

7. De Palma, G. D., di Matteo, E., Romano, G. et al.: Plastic prosthesis versus expandable metal stent for palliation of inoperable esophageal thoracic carcinoma: a controlled prospective study. Gastrointest Endosc 1996; 43:478 – 482

8. Siersema, P. D., Hop, W. C. J., Dees, J., et al.: Coated self-expanding metal stents versus latex prostheses for esophagogastric cancer, with special reference to prior radiation and chemotherapy: a controlled, prospective study. Gastrointest Endosc 1998; 47:113 – 20

9. Kozarek, R. A., Ball, T. J., Brandabur, J. J. et al.: Expandable versus conventional esophageal prostheses: easier insertion may not preclude subsequent stent-related problems. Gastrointest Endosc 1996; 43:204 – 8

10. Dohmschke W., Foerster E. C., Matek W. et al. Self-expanding mesh stent for esophageal cancer stenosis. Endoscopy 1990; 22:134 – 137

11. Bethge, N., Sommer, A., Vakil, N.: Treatment of esophageal fistulas with a new polyurethane covered, self-expanding mesh stent: a prospective study. Am J Gastroenterol 1995; 90:2143 – 2147

12. Raijman, I., Siddique, I., Ajani, J. et al.: Palliation of malignant dysphagia and fistulae with coated expandable metal stents: experience with 101 patients. Gastrointest Endosc 1998; 48:172 – 9

13. Bethge, N., Sommer, A., Vakil, N.: A prospective trial of selfexpanding metal stents in the palliation of malignant esophageal strictures near the upper esophageal sphincter. Gastrointest Endosc 1997; 45:300 – 3

14. White, R. E., Mungatana, C., Topazian, M.: Esophageal stent placement without fluoroscopy. Gastrointest. Endosc. 2001; 53 (3):348 – 51

15. Vakil, N., Perrachia, A., Segalin, A. et al.: Update. Final results: randomized, controlled trial of covered expandable metal stents in malignant esophageal obstruction. Am J Gastroenterol 2001; 96:1791

16. Mayoral, W., Fleischer, D., Salcedo, J. et al.: Nonmalignant obstruction is a common problem with metal stents in the treatment of esophageal cancer. Gastrointest Endosc 2000, 51 (5):556 – 559

17. Kinsman, R. A., DeGregorio, B. T., Katon, R. M. et al.: Prior radiation and chemoterapy increase the risk of life-threatening complications after insertion of metalic stent for esophagogastric malignancy. Gastrointest Endosc 1996; 43:196 – 203

18. Siersema, P. D., Hop, W. C. J., Dees, J. et al.: Coated self-expanding metal stents versus latex prostheses for esophagogastric cancer, with special reference to prior radiation and chemotherapy: a controlled, prospective study. Gastrointest Endosc 1998; 47: 113 – 20

19. Gevers, A. M., Macken, E., Hiele, M., Rutgeerts, P.: A comparison of laser therapy, plastic stents, and expandable metal stents for palliation of malignant dysphagia in patients without a fistula. Gastrointest Endosc 1998;48:383 – 388

20. Adam, A., Ellul, J., Watkinson, A. F. et al.: Palliation of inoperable esophageal carcinoma: a prospective randomized trial of laser therapy and stent placement. Radiology 1997;202:344 – 348

21. Dallal, H. J., Smith, G. D., Grieve, D. C. et al.: A randomized trial of thermal ablative therapy versus expandable metal stents in the palliative treatment of patients with esophageal carcinoma. Gastrointest Endosc 2001; 54:549 – 557

22. Lambert, R.: Endoscopic treatment of esophagogastric tumors. Endoscopy 1998; 30 (2):80 – 93

23. Mlkvý, P., Králik, G., Vráblik, V., Laborecký, M.: Palliative treatment of esophagogastric cancer by laser photocoagulation. Neoplasma 1994;41(4):233 – 6

24. Spencer, G. M., Thorpe, S. M., Blackman, G.M. et al.: Laser augmented by brachytherapy versus laser alone in the palliation of adenocarcinoma of the oesophagus and cardia: a randomised study. Gut 2002; 50 (2):224 – 227

25. Molnárová, A., Makovník P.: Tumorous oesophageal stenoses – our experience with intralumenal 192 HDR brachyterapy on dysphagia. Biomed Papers 2003; 147 (suppl. 1):27 – 28

26. Marko, Ľ., Turčan, I., Kunda, R. et al.: Ročné skúsenosti s argon plazma koaguláciou v endoskopii. Chir. Spravodaj 2000; 4 (1): 4 – 6

27. Heindorff , H., Wojdemann, M., Bisgaard, T., Svendsen, L. B.: Endoscopic palliation of inoperable cancer of the oesophagus or cardia by argon electrocoagulation. Scand J Gastroenterol 1998 Jan;33(1):21– 3

28. Chung, S. C., Leong, H. T., Choi, C. Y., Leung, J. W., Li, A. K.: Palliation of malignant oesophageal obstruction by endoscopic alcohol injection. Endoscopy 1994; 26(3):275 – 7

29. Mlkvý, P., Messmann, H., Regula, J., Conio, M., Pauer, M., Millson, C. E., MacRobert, A. J., Bown, S. G.: Photodynamic therapy for gastrointestinal tumors using three photosensitizers – ALA induced PPIX, Photofrin and MTHPC. A pilot study. Neoplasma 1998;45(3):157 – 61

30. Lightdale, C. J., Heier, S. K, Marcon, N. E., McCaughan, J. S. Jr., Gerdes, H., Overholt, B. F., Sivak, M. V. Jr., Stiegmann, G. V., Nava, H. R.: Photodynamic therapy with porfimer sodium versus thermal ablation therapy with Nd:YAG laser for palliation of esophageal cancer: a multicenter randomized trial. Gastrointest Endosc 1995 Dec;42(6):507 – 12

31. Swaroop, V. S., Desai, D. C., Mohandas, K. M., Dhir, V., Dave, U. R., Gulla, R. I., Dinshaw, K. A., Deshpande, R. K., Desai, P. B.: Dilation of esophageal strictures induced by radiation therapy for cancer of the esophagus. Gastrointest Endosc 1994; 40(3):311 – 5

32. Makovník P.: Karcinóm pažeráka. In: Kaušitz, J., Altaner, Č.: Onkológia. Bratislava: Veda 2003:712

Zhodnotenie celkového stavu pacienta

Interné vyšetrenie – je základné predoperačné vyšetrenie, ktoré sa pri podozrení na závažné systémové ochorenie dopĺňa o špecializované vyšetrenie (kardiologické, diabetologické, nefrologické apod.). Pre posúdenie stavu nutrície, podľa ktorej sa riadi predoperačná príprava využívame okrem vyšetrenia bežných laboratórnych hodnôt hladinu celkových bielkovín v sére, hladinu albumínu, transferínu a parametre pečeňových testov.

Pľúcne vyšetrenie – na jednej strane potvrdzuje alebo vylučuje prerastanie do dýchacích ciest, a na strane druhej kriticky zhodnotí funkčný stav dychovej sústavy pred a po predoperačnej príprave.

Imunologické vyšetrenie – je zamerané na vyšetrenie parametrov humorálnej imunity (IgM, IgG, IgC, IgE, CIK, CRP – C-reaktívny proteín, komplement C3, C4, latex FT) a bunkovej imunity (leukocyty, lymfocyty, fagocytárna aktivita leukocytov a FW).

Anestéziologické vyšetrenie – dôležitá súčasť predoperačnej prípravy v predstihu aj tesne pred operačným výkonom.

ORL vyšetrenie – posúdi stav hlasiviek a hrtanu pred operačným výkonom.

Liečba karcinómu pažeráka – môže byť chirurgická, rádiologická, chemoterapeutická a kombinovaná. V súčasnej dobe po zložitom období početných rozsiahlych štúdií je možné vytvoriť algoritmus liečby pri karcinóme pažeráka.

Indikácie k operačnej liečbe karcinómu pažeráka – sú založené predovšetkým na štádiu zhubného ochorenia, kde sa akceptuje lokoregionálne zhubné postihnutie pažeráka. Ďalej sú ovplyvnené prítomnosťou alebo neprítomnosťou metastáz, či už v spádových lymfatických uzlinách alebo na vzdialenom mieste. Dôležitým faktorom, ktorý rozhoduje o resekčnej liečbe a o výbere vhodnej operačnej procedúry je aj lokalizácia nádoru na pažeráku. Pri rozhodovaní hrá svoju úlohu aj celkový stav pacienta a správne odhadnutie možností na prežitie.

Karcinóm pažeráka v krčnej lokalizácii – v poslednom čase sa pre zlé výsledky odkláňame od resekčnej liečby v tejto lokalizácii. Je to spôsobené predovšetkým vysokým počtom (90 %) lokálnej infiltrácie nádora do hrtanu, ako aj častým výskytom metastáz v krčných uzlinách na obidvoch stranách krku. Preto doporučujeme radikálnu rádioterapiu, prípadne v kombinácii s chemoterapiou. Pri vzdialených metastázach je vhodná len symptomatická liečba.

Karcinóm hrudnej a brušnej časti pažeráka – radikálna operácia je indikovaná v I. a II. A štádiu (podľa predoperačného stupňa pokročilosti karcinómu „staging“). Keď sa tento predpoklad potvrdí, stačí pacienta po operácii dispenzarizovať. Ak prerastá karcinóm do okolitých anatomických štruktúr, je indikovaná rádioterapia na vyznačenom mieste. V prípade pozitivity lymfatických uzlín je namieste adjuvantná pooperačná chemoterapia.

V štádiu II.B a III. je indikovaná predoperačná neoadjuvantná chemoterapia alebo chemorádioterapia. Nasleduje prehodnotenie stagingu. V prípade operability indikujeme resekciu, v opačnom prípade indikujeme stent a rádioterapiu.

Taktika vlastného operačného výkonu

Každý radikálny operačný výkon pre karcinóm pažeráka má dve základné fázy. Prvá je fáza extirpácie pažeráka z jeho pôvodného lôžka v zadnom medzihrudí a druhá fáza operačného výkonu pozostáva z obnovenia kontinuity tráviaceho traktu, t.j. fáza rekonštrukcie.

Štandardné postupy extirpácie pažeráka

Pre extirpáciu pažeráka z lôžka v zadnom mediastíne sa využívajú operačné postupy podľa možnosti prístupu ku pažeráku. Sú to operačné postupy extirpácie pažeráka, ktoré umožňujú ezofagektómiu (subtotálna resekcia), alebo resekciu pažeráka (parciálnu resekciu).

Ezofagektómia ( E ) – je subtotálna resekcia pažeráka s ponechaním nevyhnutného zostatku pažeráka pod horným zvieračom pre vytvorenie anastomózy s pažerákovou náhradou. Anastomóza pažeráka s náhradou je uložená na krku. Používame tieto postupy extirpácie:

1. Cervikotómia + laparotómia, t.j. transhiátová ezofagektómia – bez torakotómie(THE)

2. Cervikotómia + torakoskopická (medianoskopická) asistencia + laparotómia

3. Cervikotómia + pravostranná torakotomia + laparotómia (TTE)

Resekcia pažeráka – neodstraňuje sa celý pažerák, extirpuje sa len jeho časť. Dodržuje sa bezpečná vzdialenosť od nádora. Línia resekcie sa vedie 12 cm nad a 5 cm pod nádorom. Anastomóza pažeráka s náhradou je v hrudníku.

1. pravostranná torakotómia + laparotómia

2. ľavostranná torakotómia + laparotómia

Pre extirpáciu pažeráka bez torakotómie (Lin a Iannettoni, 2005) sú najvhodnejšie nádory dolného hrudného a brušného pažeráka, ktoré sú bezpečne prístupné a dosiahnuteľné z dutiny brušnej cez otvorený pažerákový hiatus. Bezpečnosť transhiátovej ezofagektómie je možné zlepšiť aj použitím torakoskopickej, alebo aj mediastinoskopickej asistencie. Pri nádoroch, ktoré sú veĺké a lokalizované nad bifurkáciou trachey je vhodné použiť extirpáciu pažeráka cez torakotómiu. Tento prístup umožňuje odstránenie lymfatických uzlín z mediastína. TTE aj THE umožňujú prirodzené odstránenie regionálnych lymfatických uzlín pažeráka v dutine brušnej. Snažíme sa o subtotálne odstránenie pažeráka, ktoré poskytuje okrem väčšej radikality aj možnosť uložiť anastomózu na krku, bez zaťaženia mortalitou, ako je to v prípade anastomózy uloženej v hrudníku. Anastomózu je možné našívať ručne, alebo s použitím svorkovačov. Používame aj menej častú aplikáciu svorkovača cez ústa. Jej výhoda je možnosť použita aj pri kratšej náhrade pažeráka, kedy bežný postup nie je možný.

Možnosti náhrady pažeráka

1. Náhrada tubulizovaným žalúdkom (ezofagogastroplastika).

Je najčastejšie (až 94 %) používanou náhradou pri rekonštrukcii tráviaceho traktu po extirpácii pažeráka. Po prvýkrát bol použitý v 40. rokoch Lewisom a Garlockom, s vnútrohrudnou anastomózou (Jamieson, 1998). Výhodou je relatívne dobré prekrvenie náhrady po tubulizácii, ktoré zabezpečujú arteria gastrica dextra a arteria gastroepiploica dextra, žalúdok je preto menej ohrozený nekrózou ako náhrada z hrubého alebo tenkého čreva.Vhodnou technikou, hlavne s pomocou lineárnych svorkovačou dosiahneme potrebnú dĺžku žalúdkovej náhrady, ktorá dosiahne až na krk. Anastomózu na krku je možné urobiť manuálne, alebo tiež pomocou staplerov (Škultéty a spol., 2000). Pre lepšie vyprázdňovanie substituenta pridávame pyloromyotómiu.

2. Náhrada hrubým črevom (ezofagokoloplastika)

V roku 1911 použil Kelling hrubé črevo na subkutánnu plastiku. Pred érou gastroplastiky bolo hrubé črevo najčastejšou náhradou pažeráka (Jamieson, 1988). Jeho výhodou je predovšetkým dostatočná dĺžka, minimalizácia refluxu a pomerne dobrý dietetický komfort. Nevýhodou je potreba až troch anastomóz, vyšší výskyt nekróz substituenta (10 %) a insuficiencií anastomóz s pažerákom (Marmuse a spol., 1995). Ako náhradu možno použiť pravú stranu hrubého čreva na cievnej stopke arteria colica dextra, transversum na cievnej stopke arteria colica media a ľavú stranu hrubého čreva s časťou transversa na cievnej stopke arteria colica sinistra (uloženie je izoperistalticky), alebo na cievnej stopke arteria colica media (uloženie je anizoperistalticky). Častejšie používame ľavú stranu hrubého čreva, a to preto, lebo predsa len pravidelnejšie arteriálne arkády na ľavej strane hrubého čreva umožňujú prostredníctvom veľkej anastomózy – anastomosis magna Halleri seu arcus Riolani – dosiahnuť dostatočne dlhý substituent (Postletwait, 1983).

3. Tenké črevo

Tenké črevo sa používa k náhrade pažeráka len vtedy, keď z rôznych príčin nie je možné použiť žalúdok alebo hrubé črevo. Pre potrebu anastomózy na krku je príprava tenkého čreva náročná. Vytvorenie potrebnej dĺžky, t.j. cca 60 cm je podľa citátu profesora Konštantína Čárskeho „výkon veľmi pracný, a niekedy s neistým výsledkom“ (Čársky, 1953). Voľný jejunálny transplantát sa používa pri reoperáciách pre recidívu karcinómu v oblasti krčnej anastomózy (Pafko a spol., 1994).

Miesto uloženia náhrady pažeráka

Náhrada pažeráka môže byť uložená v pôvodnom lôžku v zadnom mediastine. Táto cesta je kratšia, avšak v prípade nekrózy náhrady dochádza k vážnemu ohrozeniu života pacienta, čo nie je natoľko časté pri druhej možnosti, keď je náhrada uložená za hrudnou kosťou. Retrosternálna cesta je vhodná aj vtedy, keď je potrebné pooperačne ožiariť lôžko pažeráka, alebo ide o paliatívnu obchádzku (bypass) pri ponechanom pažeráku spolu s karcinómom.

Paliatívne operácie

Paliatívna obchádzka (bypass) – vo všeobecnosti od bypassov nastáva ústup, pretože sú zaťažené podobnou mortalitou ako radikálne operácie; k dispozícii sú možnosti použitia stentov. Stále však je časť pacientov v relatívne dobrom celkovom stave s neoperabilným karcinómom, avšak bez generalizácie zhubného procesu, ktorým paliatívny bypass pomôže zbaviť sa mučivej poruchy prehĺtania – dysfágie (Pafko a Kabát, 1994).

Endoprotéza – pomôže zbaviť pacienta dysfágie, v prípade peroperačného zistenia generalizácie zhubného ochorenia.

Gastrostómia – je indikovaná len vo výnimočných prípadoch. Pacienta nedokáže zbaviť dysfágie.

Vyživovacia jejunostómia – má veľký význam, keď je aplikovaná v priebehu radikálnej operácie na zabezpečenie enterálnej výživy v pooperačnom období.

Operačná úmrtnosť

Operačná úmrtnosť sa v predchádzajúcich štúdiách pohybovala medzi 25 – 45 %. V súčasnosti dosahujú špičkové pracoviská úmrtnosť pod 5 %. Nižšie hodnoty vykazujú väčšinou autori z východu. Jednoznačne to svedčí o dosiahnutom pokroku v operačnej liečbe. Naša úmrtnosť je pomerne vysoká, ale s výrazne klesajúcou tendenciou.

Prognóza po resekcii pažeráka

Prežívanie závisí predovšetkým od štádia, v ktorom pacient vstupuje do liečebného procesu. Výsledky 5-ročného prežívania nie sú uspokojivé. 5-ročné prežívanie u pacientov po resekcii pažeráka bez pozitívnych lymfatických uzlín v čase operácie je v priemere 51,2 %, ale v prípade pozitivity metastáz v lymfatických uzlinách peroperačne klesá zhruba na 12 % (Rustgi, 1995). Hlavný dôvod zlých výsledkov je v neskorom záchyte chorých s karcinómom pažeráka.

Literatúra

1. Čársky, K.: O antethorakálnej ezofagoplastike. Rozhl. chir., 32,1953, č. 5, s. 241 – 247

2. Jamieson, G. C.: Surgery of the oesophagus. Edinburgh – London – Melbourne – New York, Churchill Linigstone, 1988, s. 934

3. Lin, J., Iannettoni, M. D.: Transhiatal Esophagectomy, Surgical Clinics of North America, 85, č. 3. 2005

4. Marmuse, J. P., Koka, V. N., Guedon, Ch., Benhamou, G.: Surgical treatment of carcinoma of the proximal esophagus. Am. J. Surg., 169, 1995, č.4, s. 386 – 390

5. Pafko, P., Betka, J., Kabát, J.: Karcinóm krčního jícnu. Rozhl. chir., 73, 1994, č. 2, s. 69 – 71

6. Pafko, P., Kabát, J.: Několik poznámek k terapii spinocelulárního karcinómu. Rozhl. chir., 73, 1994, č.1, s. 24 – 25

7. Postletwait, R. W.: Colonic interposition for esophageal substitution. Surg. Gynec. Obstet., 156, 1983, s. 377 – 383

8. Rustgi,A.K.: Gastrointestinal Cancers. Biology, Diagnosis and Therapy. Lippincott-Raven, Philadelphia-New York, 1995, s.663

9. Škultéty, J., Matis, P., Žiak, M., Labaš, P., Durdík, Š., Cheah, W. K., Rajnáková, A., Goh, P.: Transoral application of EEA stapler after subtotal oesophagectomy. Europ.J.Surg., 166, (2000), č.1., s. 50 – 53

Úvod

Popri chirurgických výkonoch zohráva v liečbe karcinómu pažeráka nezastupiteľnú úlohu aj rádioterapia. Už v roku 1909 použil rádium k brachyrádioterapii karcinómu pažeráka(1) Giussez. Pozoroval malé zmeny v priebehu ochorenia, a v niektorých prípadoch dosiahol paliáciu. Od 20. rokov nášho storočia sa v liečbe karcinómu pažeráka využívala brachyrádioterapia rádiom spolu s externou rádioterapiou. Výsledky však boli sklamaním. Zavedením megavoltovej rádioterapie v 60. rokoch minulého storočia dochádza k zlepšeniu výsledkov liečby karcinómu pažeráka rádioterapiou. Taktiež neuspokojivé liečebné výsledky chirurgickej liečby viedli k širokému použitiu rádioterapie pri liečbe zhubných nádorov pažeráka. Prelomová bola Pearsonova práca v roku 1967, ktorý rádioterapiou epidermoidného karcinómu pažeráka dosiahol 1-ročné prežitie v 44 %, a 5-ročné prežitie v 22 %.(2)

Epidermoidný karcinóm pažeráka má tendenciu rýchleho postihnutia priľahlých lymfatických uzlín a štruktúr mediastína. Je považovaný za priemerne rádiosenzitívny. Pri použití rádioterapie ako potenciálne kuratívnej je nevyhnutná dávka najmenej 50 Gy, pri dennej dávke na frakciu 1,8 – 2 Gy. Na elimináciu väčších neresekabilných tumorov je potrebná najmenej dávka TD 60 Gy pri konvenčnej frakcionácii. V súčasnosti neexistujú randomizované štúdie, ktoré by porovnali výsledky samostatnej rádioterapie s výsledkami samostatnej chirurgickej liečby pre resekabilné štádium ochorenia. Zástancovia rádioterapie poukazujú na vysokú pooperačnú morbiditu a mortalitu u skupiny pacientov s horším celkovým stavom.

Rádioterapia má prednosť v liečbe karcinómu v oblasti krčného pažeráka, pretože funkčný a kozmetický efekt je lepší ako u laryngofaryngoezofagektómii. Schopnosť rádioterapie liečiť tumory invadujúce celú stenu pažeráka, so zachovaním štrukturálnej integrity životne dôležitých okolitých orgánov je tiež vyššia ako u chirurgickej resekcii. Pri krčnom pažeráku je možnosť kurativity pri chirurgickej resekcii 10 – 20 %, prežívanie po rádioterapii je porovnateľné.

Podľa liečebného zámeru môže byť rádioterapia rozdelená na:

Kuratívnu – jej cieľom je eradikácia lokoregionálneho nádorového postihnutia pažeráka (I. + II.štádium). Tumorózna dávka je v týchto prípadoch 60 – 70 Gy.

Paliatívna liečba je indikovaná u lokálne pokročilého karcinómu alebo aj pri prítomnosti vzdialených metastáz, tumorózne dávky sú zvyčajne nižšie – 30 Gy (III. – IV. štádium).

Podľa vzťahu k operačnému výkonu možno rádioterapiu rozdeliť na:

Adjuvantnú (postoperačnú), jej cieľom je potencovať lokoregionálny efekt resekčného zákroku, tumorózne dávky varírujú od 45 – 60 Gy.

Neoadjuvantnú (predoperačnú) podávanú pred chirurgickou resekciou s cieľom zlepšenia resekability, a tým aj celkového prežívania pacientov. Tumorózne dávky varírujú od TD 20 Gy (v 5-dňovej frakcionácii) až do TD 46 Gy konvenčnou frakcionáciou.

Podľa techniky môžeme rádioterapiu rozdeliť na:

Externú – zdroj žiarenia je mimo pacienta.

Brachyrádioterapiu – zdroj žiarenia je v tesnom kontakte s tumorom alebo je umiestnený priamo v tumore.

Externú rádioterapiu a brachyterapiu možno vzájomne kombinovať za účelom kuratívnym i paliatívnym.

Rádioterapia v kuratívnom, paliatívnom, predoperačnom a pooperačnom zámere môže byť kombinovaná s chemoterapiou. Existuje mnoho štúdií kombinujúcich rôznym spôsobom rádioterapiu s chirurgiou s využitím chemoterapie alebo bez jej využitia. Medián prežitia je všeobecne nižší než 1 rok, 5-ročné prežitie v rozmedzí 2 – 20 %. Napriek tomu, že celkové výsledky chirurgickej resekcie a rádioterapie sú podobné, výber pacientov pre jednotlivé metódy je odlišný.

• Rádioterapiou sú zvyčajne liečení pacienti s horšími prognostickými znakmi. Ide o pacientov, ktorí nie sú kandidátmi chirurgickej resekcie z dôvodov celkového zdravotného stavu alebo pre lokálne pokročilé alebo metastatické ochorenie.

• V nechirurgicky riešenej skupine pacientov sú informácie ohľadom rozsahu ochorenia na základe klinického stagingu pacientov, u pacientov s chirurgickou resekciou na podklade patologického stagingu. Patologický staging má výhodu v tom, že vylučuje niektorých pacientov s metastatickým ochorením.

• Väčšina pacientov liečených samotnou rádioterapiou je skôr kandidátmi paliatívnej liečby, než potenciálne kuratívnej, tumorózna dávka a radiačné techniky sú suboptimálne.

Napriek tejto negatívnej selekcii pacientov rádioterapia dáva možnosť definitívnej kuratívnej liečby a poskytuje významnú paliáciu dysfágie.

Ožarovaný objem

Do ožarovaného objemu je zahrnutý tumor s ochranným lemom, ev. anastomóza a regionálne lymfatické uzliny.

Radiačné techniky

musia zohľadniť šetrenie kritických orgánov, ktoré predstavujú: miecha, srdce, pľúca. Využívajú sa dve protiľahlé polia ev. techniky s troma alebo viacerými vstupnými poľami (obr. 1, 2, 3, 4, 5, 6). Zdrojom žiarenia pri externej rádioterapii sú 6 – 18 MV X-lúče

Obrázok č. 1. Dávkové rozloženie pri technike dvoch protiľahlých polí u karcinómu krčného esofagu – tranverzálna rovina

Obrázok č. 2. Dávkové rozloženie pri technike dvoch protiľahlých polí u karcinómu krčného esofagu – koronálna rovina

Obrázok č. 3. Dávkové rozloženie pri technike dvoch protiľahlých polí u karcinómu krčného esofagu – sagitálna rovina

Obrázok č. 4. Dávkové rozloženie pri trojpolovej technike u karcinómu hrudného esofagu – transverzálna rovina

Obrázok č. 5. Dávkové rozloženie pri trojpolovej technike u karcinómu hrudného esofagu – koronálna rovina

Obrázok č. 6. Dávkové rozloženie pri trojpolovej technike u karcinómu hrudného esofagu – sagitálna rovina

Diskusia

Karcinóm pažeráka predstavuje závažný medicínsky problém, čoho dôkazom sú neuspokojivé liečebné výsledky a celkové nízke prežívanie. Viac ako 50 % pacientov je v čase diagnózy inoperabilných. 5-ročné celkové prežívanie nepresahuje 10 % a  za posledné obdobie sa nijako výrazne nezlepšilo. Je preto nevyhnutné zlepšiť prevenciu v zmysle eliminácie už známych škodlivých faktorov (fajčenie, alkohol, nízky príjem ovocia, zeleniny, minerálov, vitamínov). Ďalšou nevyhnutnou podmienkou zlepšenia celkového prežívania je zlepšenie diagnostiky s cieľom záchytu včasných štádií, čo umožňuje radikálnu liečbu. V neposlednom rade zlepšenie výsledkov terapie už pokročilého ochorenia, pretože v každodennej praxi je práve, žiaľ, skupina týchto pacientov v našich podmienkach najpočetnejšia.

Rádioterapiu je možné aplikovať predoperačne, postoperačne a samostatne (kuratívne i paliatívne).

Cieľom predoperačnej rádioterapie je redukcia aktivity rastu tumoru a jeho veľkosti, redukcia disseminácie nádorových buniek pri resekcii. Dávky varírujú najčastejšie od 20 – 46 Gy. Len dve štúdie informujú o predĺžení prežívania u predoperačnej rádioterapie. Z uvedených štúdií je ťažké urobiť záver o význame predoperačnej rádioterapie.

Pooperačná rádioterapia

Dávky okolo 60 Gy počas 6 týždňov zvýšili 5-ročné prežívanie na 35 % versus 16 %. Postoperačná rádioterapia nezvyšuje prežívanie pacientov s postihnutím lymfatických uzlín, ale zvyšuje lokálnu kontrolu.(3)

Pooperačnú rádioterapiu indikujeme v prípadoch problematického resekčného okraja a pri reziduálnom ochorení v dávke 1,8 Gy denne, 5-krát týždenne do celkovej dávky 46 – 60 Gy. Pooperačná rádioterapia je indikovaná aj pri pozitívnych lymfatických uzlinách.

Samostatná rádioterapia

Skupiny pacientov liečených samostatnou rádioterapiou zahŕňajú pacientov s rôznymi nepriaznivými znakmi (najmä v lokálne pokročilom ochorení). Výsledky liečby sú dané najmä štádiom ochorenia. Celkové 5-ročné prežívanie pacientov liečených samostatnou rádioterapiou je 10 %.

Kombinácia rádio- a chemoterapie

Je známe, že niektoré cytostatiká pôsobia ako rádiosenzibilizátory. Napr. Paklitaxel s cis-platinou, 5-FU, simultánne s rádioterapiou dávajú sľubné výsledky.(4) Zatiaľ ani jedna prospektívna randomizovaná štúdia nedokázala pozitívny efekt predoperačnej chemorádioterapie.

Paliatívna rádioterapia

Paliatívna rádioterapia predstavuje významnú časť v managmente liečby karcinómu pažeráka. Možno použiť externú rádioterapiu, brachyterapiu alebo ich kombináciu. Paliatívnou rádioterapiou možno odstrániť dysfágické ťažkosti až u 80 % pacientov s dĺžkou trvania odpovede asi 5 – 10 mesiacov, 20 % chorých nemá dysfágiu 3 roky po liečbe.(5) Dávka externej rádioterapie konvenčnou frakcionáciou v TD 2 Gy/denne je zvyčajne 40 a viac Gy, pri nekonvečnej frakcionácii najčastejšie TD 5×4 Gy alebo 10×3 Gy.

Pri intraluminálnej brachyrádioterapii je možnosť podania 1×15 Gy, alebo 2×8 Gy alebo 3×7 Gy s 1-týždňovým intervalom,(6, 7, 8) pričom je dávka kalkulovaná najčastejšie v hĺbke cca 1 cm. Ako zdroj žiarenia sa najčastejšie využíva Ir192 s vysokým dávkovým príkonom >12 Gy/hodinu. To umožňuje absolvovať liečbu ambulantne, pričom ožarovací čas je relatívne krátky.

Záver

V komplexnej liečbe karcinómu pažeráka sa uplatňuje liečba chirurgická, radiačná, v menšej miere chemoterapia a ich vzájomná kombinácia. Všeobecne možno konštatovať, že v I. a II. štádiu ochorenia má naďalej dominantné postavenie chirurgická resekcia, pri kontraindikácii k operačnému zákroku vzhľadom k iným závažným pridruženým ochoreniam sa v I. a II. štádiu uplatňuje rádioterapia, ktorá môže byť podaná s kuratívnym zámerom.(9) Môže byť vhodne kombinovaná s chemoterapiou.(4) Vo vyšších štádiách ochorenia je indikovaná rádioterapia v kombinácii s chemoterapiou. Vo veľkej väčšine prípadov však ide len o paliatívnu liečbu.

Literatúra

1. Guissez, J.: Essais de treatment de quelques cas d´epithelioma de ľ oesophage par les aplications locales directes de radium. Bull Soc Med Hop Paris 1909, 27 (2):717 – 722

2. Pearson, J. G.: The value of radiotherapy in the management of esophageal cancer. Am J Roentgenol 1969; 105:500

3. Sischy, B.: Interim report of EST 1282 phase III protocol for the evaluation of combined modalities in the treatment of patients with carcinoma of the esophagus. Proc ASCO 1990; 39:105

4. Gaspar, L. E., Winter, K., Kocha, W. I., Cola, L. R., Herskovic, A., Graham M.: A phase I/II study of external beam radiation, brachytherapy, and concurrent chemotherapy for patients with localized carcinoma of the oesophagus. Radiation Therapy Oncology. Study 2000 9207: final report. Cancer 2000; 88 (5):988 – 995

5. Caspers, R. .J, Zwinderman A. H., Griffioen, G., Welwaart, K., Sewsingh, E. N., Davelaar, J., Leer, J. W.: Combined external beam and low dose rate intraluminal radiotherapy in oesophageal cancer. Radiother Oncol 1993; 27 (1):7 – 12

6. Jager, J. J., Pannebakker, M., Ruken, J., deVos, J., Visman, F. J.: Paliation in esophageal cancer with a single session of intraluminal irradiation. Radiother Oncol 1992; 25 (2):134 – 136

7. Janaki, M., HDR Intraluminal Brachytherapy for Carcinoma of the Oesophagus. Brachytherapy for the 21st Century. Nucletron 1998; 334

8. Sharma, V., Majamtsjetty, U., Dinshaw, K. A., Desphande, R., Sharma, S.: Palliation of advanced/recurrent esophageal carcinoma with high dose-rate brachytherapy. In J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52 (2):310 – 315

9. Churna, M., Jones, B., Sun Myint A.: Radical radiotherapy incorporating a brachytherapy boost for treatment of carcinoma of the thoracic oesophagus: results from cohort of patients and review of the literature. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2002; 14 (2):117 – 122

Technická spolupráca: Mária Knezovičová

Približne 50 % pacientov s karcinómom pažeráka sa diagnostikuje v pokročilom štádiu s neresekovateľným – lokálne pokročilým, resp. metastatickým ochorením s očakávaným prežívaním v priemere od 6 do 9 mesiacov. V tomto štádiu sa pacienti dožívajú 5 rokov len výnimočne. Pacienti s metastatickým alebo lokálne pokročilým karcinómom sú liečení paliatívnou terapiou – t. j. chemoterapiou, rádioterapiou, resp. ich kombináciou chemo-rádioterapiou a endoskopickými paliatívnymi metódami. .Vplyv histológie (skvamocelulárny karcinóm, adenokarcinóm) na prognózu pacientov nie je jasný, výsledky štúdií sú v tomto smere kontroverzné. Pokiaľ nebudú k dispozícii jednoznačné údaje o vplyve histológie na výsledky liečby, manažment oboch typov bude porovnateľný.

Indikácia chemoterapie je podmienená dobrým celkovým stavom pacienta (performance status). Pacienti s celkovým stavom 3 a viac (podľa WHO škály) by nemali byť liečení chemoterapiou, pretože vedľajšie nežiaduce účinky chemoterapie môžu prevažovať nad jej efektom. Strata hmotnosti veľmi často koreluje so zhoršením „performance status“. Pacienti s výraznou stratou hmotnosti (viac ako 10 %) majú v porovnaní s pacientmi bez straty hmotnosti alebo s jej výrazne nižším poklesom podstatne nižšiu pravdepodobnosť dosiahnuť liečebný efekt.

1. Monochemoterapia (liečba jedným cytostatikom)

Skupina liečiv, ktoré sú aktívne v liečbe karcinómu pažeráka je v porovnaní s inými onkologickými ochoreniami veľmi malá. Do roku 1993 bolo v terapii tohto ochorenia systematicky vyskúšaných len 16 cytostatických preparátov. Keďže v minulosti dominoval histologický podtyp skvamocelulárneho karcinómu, väčšina údajov o citlivosti ezofageálneho karcinómu na chemoterapiu sa vzťahuje k tomuto histologickému podtypu. Cisplatina sa momentálne považuje za jeden z najefektívnejších preparátov v liečbe tohto ochorenia s liečebnými odpoveďami na úrovni 20 %. Medzi ďalšie aktívne preparáty v liečbe tohto ochorenia patria 5-fluorouracil, metotrexát, mitomycín, bleomycín, mitoquazón, vindesín, doxorubicín a vinorelbín. Novšie preparáty, ako paklitaxel, docetaxel a irinotekan majú v liečbe karcinómu ezofágu tiež definovanú aktivitu. Paklitaxel a docetaxel dosahujú liečebné odpovede v priemere okolo 25 %. Monochemoterapia teda dosahuje v liečbe karcinómu pažeráka liečebné odpovede vo výške od 20 % do 30 % s relatívne krátkym trvaním liečebnej odpovede, a s limitovaným efektom.

Tabuľka 1. Monochemoterapia karcinómu pažeráka (skvamocelulárny karcinóm a adenokarcinóm)

2. Kombinovaná chemoterapia

Kombinovaná chemoterapia sa v súčasnosti veľmi často používa v terapii metastatického karcinómu pažeráka. Skvamocelulárny karcinóm je citlivejší na liečbu (chemoterapia, rádioterapia, resp. chemo-rádioterapia), ale dlhodobé výsledky sú identické pri oboch histologických podtypoch (skvamocelulárny, adenokarcinóm). Kombinácia cisplatiny a 5-fluorouracilu (CF), prípadne aj s epirubicínom (E) sa považuje za štandardnú kombináciu v liečbe karcinómu pažeráka a gastroezofageálnej junkcie s efektívnosťou od 20 % do 50 % liečebných odpovedí. Sľubné sú i výsledky kombinácií s novšími liekmi (s paklitaxelom, docetaxelom, resp. irinotekanom). Inou cestou v kombinovanej chemoterapii s cieľom zmierniť toxicitu, zvýšiť efektivitu a komplianciu pacientov je nahrádzanie tzv. starých preparátov v režime (E)CF novšími. Štúdia REAL-2 poukázala na skutočnosť, že kapecitabín efektívne nahrádza 5-fluórouracil a oxaliplatina cisplatinu. Nedávno boli ukončené 2 veľké pilotné randomizované klinické štúdie, ktoré porovnávali štandardnú chemoterapiu CF s novými režimami, obsahujúcimi účinnejšie lieky: DCF (docetaxel/cisplatina/5-fluórouracil), resp. irinotekán/5-fluórouracil/leukovorín. Výsledky prvej z menovaných prác ukázali, že nová liečba DCF v porovnaní s konvenčnou štatisticky významne zvyšuje počet objektívnych odpovedí, predlžuje čas do progresie (TTP), ako aj celkové prežívanie pacientov, samozrejme za cenu vyššej toxicity.

Tabuľka 2. Kombinovaná chemoterapia karcinómu pažeráka (skvamocelulárny karcinóm a adenokarcinóm)

3. Multimodálna liečba

História kombinovanej chemoterapie s rádioterapiou v liečbe karcinómu pažeráka sa začala v polovici 80. rokov minulého storočia. Prvé výsledky kombinovanej rádio-chemoterapie (CHT-RAT) boli nasledovné – približne 25 % lokálne zlyhanie terapie, s 3-ročným prežívaním 50 % a 5-ročným prežívaním 30 % pacientov. Výsledky CHT-RAT v porovnaní so samotnou chemoterapiou určili nový štandard terapie lokálne pokročilého, resp. potenciálne operabilného karcinómu pažeráka. I napriek dosiahnutým výsledkom z kombinovanej chemo-rádioterapie potenciálne operabilného karcinómu pažeráka ostáva chirurgická liečba integrálnou súčasťou kompletného manažmentu karcinómu pažeráka, keďže znižuje pravdepodobnosť lokálnej rekurencie. Vysoké počty vzdialených zlyhaní ochorenia svedčia o nedostatočnej účinnosti súčasných liečebných možností tohto ochorenia. Nové preparáty, tzv. targetovej terapie sú určitým prísľubom zlepšenia našich liečebných výsledkov u pacientov s rakovinou pažeráka a gastroezofageálnej junkcie.

3.1 Neoadjuvantná chemoterapia

V tabuľke č. 4 sú uvedené dizajn a výsledky 3 veľkých klinických štúdií, ktoré testovali význam zaradenia neoadjuvantnej chemoterapie pred chirurgickým výkonom na prognózu pacientov s operabilným ezofageálnym karcinómom. Závery z týchto štúdií sú nasledovné:

• cieľom radikálnej chirurgickej liečby musí byť dosiahnutie kompletnej resekcie s negatívnymi mikroskopickým okrajmi, pretože iba pacienti, ktorí podstúpili R0 resekciu majú šancu na dlhodobé prežívanie bez choroby (DFS),

• predoperačné CF režimy sú dobre tolerované a  nezvyšujú peroperačnú morbiditu a mortalitu,

• z doteraz uverejnených výsledkov klinických štúdií jednoznačne nevyplýva, že neoadjuvantná chemoterapia predlžuje prežívanie pacientov.

Prioritami ďaľšieho výskumu je vývoj účinnejších systémových terapií ako aj prísna selekcia pacientov (molekulárna analýza biomarkerov pred začatím liečby, identifikácia tzv. „responderov“ na indukčnú chemoterapiu použitím metodiky PET/CT).

3.2 Neoadjuvantná chemo-rádioterapia

Tabuľka č. 5 porovnáva účinnosť predoperačnej CHT-RAT a chirurgie so samotnou chirurgiou v liečbe pacientov s operabilným ezofageálnym karcinómom. Interpretácia týchto výsledkov je limitovaná viacerými nedostatkami uvedených štúdií: nízky počet pacientov, krátky „follow- up“, použitie rozličných chirurgických metód, nekompletný predoperačný „staging“, neplánované preliminárne analýzy, väčší počet pacientov v experimentálnych ramenách, ktorí neukončili plánovanú liečbu, etc.

Predbežné odporúčania, ktoré vyplývajú z citovaných štúdií sú nasledovné:

• kombinovaná predoperačná CHT-RAT a operácia v porovnaní so samotnou operáciou nezlepšuje liečebné výsledky pacientov s lokalizovaným ezofageálnym karcinómom,

• pokračovanie v CHT-RAT u pacientov, ktorí iniciálne odpovedajú na CHT-RAT vedie k rovnakým výsledkom, ako keď po CHT-RAT nasleduje radikálna operácia,

• prognóza pacientov so skvamóznymi karcinómami liečenými definitívnou CHT-RAT je porovnateľná s tými, ktorí po indukčnej CHT-RAT podstúpia radikálnu operáciu.

Zlepšenie DFS ako aj celkového prežívania bude závislé od efektivity nových chemoterapeutických postupov.

4. Targetová liečba

Overexpresia EGFR (receptor epidermálneho rastového faktora ErbB2) bola zaznamenaná u približne 30 % pacientov s ezofageálnymi adenokarcinómami, iné pramene referujú o maximálnom výskyte až do 56 % Až 92 % skvamóznych karcinómov exprimuje vo zvýšenej miere tento znak, čo otvára priestor pre novú biologickú alebo tzv. „cielenú“ terapiu. Pribúdajú údaje o aktivite malomolekulových inhibítorov tyrozínkináz EGFR (erlotinib, gefitinib) ako aj anti-EGFR monoklonovej protilátke cetuximab v liečbe ezofageálneho karcinómu.

Záver

Metastatické štádium rakoviny pažeráka je nekurabilné, ale pacienti profitujú z liečby paliatívnou chemoterapiou. Viaceré cytostatiká ako napr. fluórované pyrimidíny, platinové deriváty (cisplatina a oxaliplatina), taxány (paklitaxel, docetaxel) a irinotekán demonštrovali účinosť v terapii pacientov s pokročilým ochorením. Kombinácie chemoterapeutík vykazujú zlepšenú protinádorovú efektivitu s prijateľnou toxicitou, za štandardnú je považovaná schéma CF, resp. (E) CF. Novší režim DCF v porovnaní s konvenčnou liečbou štatisticky významne zvyšuje počet objektívnych odpovedí, predlžuje čas do progresie (TTP), ako aj celkové prežívanie pacientov. Vysoká toxicita však limituje jeho široké používanie. Najväčšou prioritou do budúcnosti ostáva definovanie účinnejšej systémovej liečby. Perspektívnou sa javí tzv. „targetová“ terapia, ktorá zahŕňa inhibítory signálnej transdukcie, EGFR a VEGF (vaskulárny endoteliálny rastový faktor).

Chirurgická resekcia je neoddeliteľnou súčasťou liečby karcinómu pažeráka, zmierňuje dysfágiu a zlepšuje kvalitu života pacientov. Zaradenie predoperačnej chemorádioterapie pred chirurgický výkon je aktuálna, avšak kontroverzná téma. Podľa dostupných údajov sa zdá, že tento prístup nepredlžuje prežívanie pacientov a preto sa má resekcia naďalej zvažovať ako primárna liečebná možnosť. Štandardnou neoperačnou liečbou lokoregionálne pokročilej choroby je kombinovaná chemorádioterapia (50,4 Gy + 5-FU/cisplatina). Eskalácia dávky využitím ďaľšej externej rádioterapie, resp. brachyterapie nezlepšuje liečebné výsledky.

Predmetom aktívneho výskumu okrem už spomenutého vývoja účinnejších chemoterapeutických režimov a tzv. „targetovej“ liečby je aj identifikácia prognostických molekulárnych markerov, prísna selekcia pacientov a zavádzanie PET/CT do štandardného manažmentu s cieľom optimalizovať plánovací proces pred rádioterapiou, ako aj odhaliť včasných „responderov“ na neoadjuvatné postupy (chemoterapia, resp. CHT-RAT).

Literatúra

1. Bosset, J. F., Lorchel, F.: Radiation Therapy and Upper Gastrointestinal Tract: Esophageal, Gastric and Pancreatic Cancer. Toward New Standards? Curr Oppin Oncol 2005; 17: 377 – 380

2. Cunningham, D., Rao, S., Starling, N., et al.: Randomized Multicenter Phase III Trial Study Comparing Capecitabine with 5-fluorouracil and Oxaliplatin with Cisplatin in Patients with Advanced Oesophagogastric Cancer: REAL 2 Trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; Abs LBA4017, p. 182

3. Ajani, J. A., Van Cutsem, E., et al.: Docetaxel (D), Cisplatin, 5-fluorouracil Compared to Cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) for Chemotherapy-naive Patients with Metastatic or Locally Recurrent, Unresectable Gastric Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial V325. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; Abs 999

4. Kelsen, D. P.: Multimodality Therapy of Local Regional Esophageal Cancer. Semin Oncol 2005; 32: s. 6 – 10

5. Suntharalingam, M., Dipetrillo, T., Akerman, P., et al.: Cetuximab, Paclitaxel, Carboplatin and Radiation for Esophageal and Gastric Cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; Abs 4029, p. 185.

6. Pazdur, R., Coia, R. L., Hoskins, W. J., Wagman, L. D.: Cancer Management: Multidisciplinary Approach. PRR, Melville, NY 2002; p. 219 – 233

7. Meyers, M. A.: Neoplasms of The Digestive Tract. Imaging, Staging and Management. Lippincott – Raven Publishers, Philadelphia, 1998; 71 – 82

8. Kelsen, P. D., Daly, J. M., Kern, S. E., Levin, B., Tepper, J. E.: Gastrointestinal Oncology. Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2002; 261 – 287

9. Abbruzzese, J. L., Evans, D.B., Willett, G. Ch.: Fenoglio-Preiser C. Gastrointestinal Oncology. Oxford University Press, New York, 2004; 227 – 230

10. Minsky, B.D.: Debate: The Role of Chemotherapy in Locally Advanced Esophageal Cancer. 8th World Congress on GIT Cancer – Presentation Summaries 2006; 101 – 108

11. Putnam, J. B.: Is Resection Necessary for Esophageal Carcinoma? Semin Oncol 2005; 17: S21 – 29

12. Enzinger, P. C., Mayer, R. J.: Esophageal Cancer. N Engl J Med 2003; 349:2241 – 2252

13. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta: American Cancer Society, 2005

14. Lagergren, J.: Adenocarcinoma of Oesophagus: What Exactly Is the Size of the Problem and Who Is at Risk? Gut 2005; 54(Suppl I):i1 – i5

15. Green, R. J., Haller, D. G.: Neoadjuvant Therapy for Cancer of the Oesophagus. Cancer Control 1999; 6:43 – 52

16 DeNittis, A. S.: Esophagus. In: Perez CA, Brady LW, Halperin EC (eds): Principles and Practice of Radiation Oncology. 4th edition. Lippincott Williams & Wilkins. 2004, p. 1282 – 1305

17. Raman, N. V., Small. W. Jr.: The Role of Radiation Therapy in the Management of Oesophageal Cancer. Cancer Control 1999; 6:53 – 63

18. Bosset, J. F., Lorchel, F., Mantion, G. et al.: Radiation and Chemoradiation Therapy for Oesophageal Adenocarcinoma. Journal of Surgical Oncology 2005; 92:239 – 245

19. Earlam, R., Cunha-Melo, Jr.: Oesophageal Squamous Cell Carcinoma: II. A Critical Review of Radiotherapy. Br J Surg 1980; 67:457

20. Newaishy, G. A., Read, G. A., Duncan, W. et al.: Results of Radical Radiotherapy of Squamous Cell Carcinoma of the Oesophagus. Clin Radiol 1982; 33:347

21. Blackstock, A. W., Tepper, J. E.: Oesophageal Cancer. In: Gunderson L, Tepper, J. (eds): Clinical Radiation Oncology. 1st edition. Churchill Livingstone. 2000, p. 629 – 644

22. Leonard, G. D., McCaffrey, J. A., Maher, M.: Optimal Therapy for Oesophageal Cancer. Cancer Treatment Reviews 2003; 29:275 – 282

23. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group. Surgical Resection with or without Postoperative Chemotherapy in Oesophageal Cancer: a
Randomized Controlled Trial. Lancet 2002; 359:1727 – 33

24. Herskovic, A., Martz, K., Al-Sarraf, M., et al.: Combined Chemotherapy and Radiotherapy Compared with Radiotherapy Alone in Patients with Cancer of the Oesophagus. N Engl J Med. 1992; 326:1593 – 1598

25. Cooper, J. S., Guo, M. D., Herskovic, A., et al.: Chemoradiotherapy of Locally Advanced Oesophageal Cancer. Long-term Follow-up of a Prospective Randomized Trial (RTOG85-01). JAMA1999; 281:1623 – 1627

26. Willett, C. G.: Radiation Dose Escalation in Combined-modality Therapy for Oesophageal Cancer. Editorial. J Clin Oncol 2002, 20:1151 – 1153

27. Al-Sarraf, M., Martz, K., Herskovic, A., et al.: Progress Report of Combined Chemoradiotherapy versus Radiotherapy Alone in Patients with Oesophageal Cancer: An Intergroup Study. J Clin Oncol 1997; 16:277

28. Walsh, T. N., Noonan. N., Hollywood, D., et al.: A Comparison of Mutilmodality Therapy and Surgery for Oesophageal Adenocarcinoma. N Engl J Med 1996; 335:462 – 467

29. Urba, S. G., Orringer, M. B., Turrisi, A., et al.: Randomized Trial of Preoperative Chemoradiation versus Surgery Alone in Patients with Locoregional Oesophageal Carcinoma. J Clin Oncol 2001; 19:305 – 313

30. Minsky, B. D., Pajak, T. F., Ginsberg, R. J., et al.: INT 0123 (Radiation Therapy Oncology 94 – 05) Phase III Trial of Combined Modality Therapy for Oesophageal Cancer: High-Dose versus Sandard-Dose Radiation Therapy. J Clin Oncol 2002; 20:1167 – 74

31. Berger, A. C., Farma, J., Scott, W. J., et al.: Complete Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Oesophageal Carcinoma is Associated with Significantly Improved Survival. J Clin Oncol 2005; 23:4330:4337

32. Baddi, L., Small, W. Jr., Hensing, T., et al.: Phase II Study of Chemoradiotherapy (CHRT) with Carboplatin(C) and Paclitaxel(P) for Patients with Oesophageal Cancer (abstract). Presented at 2005 American Cancer Society of Oncology Gastrointestinal CancersSymposium (GIASCO) Meeting.

33. Tew, W. P., Kelsen, D. P., Ilson, D. H.: Targeted Therapies for Oesophageal Cancer. The Oncologist; 2005; 10:590 – 601

34. Goldberg, M.: Multimodality treatment for esophageal adenocarcinomas. The American Journal of Oncology Review. 2005; 4:759 – 762

V priebehu posledných 50 – 70 rokov došlo vo vyspelých, a následne aj v rozvojových krajinách, k dramatickému, v onkológii dosiaľ nevídanému poklesu zhubných nádorov žalúdka, a to zvlášť u žien. V niektorých krajinách bol zaznamenaný v období posledných 70 – 80 rokov pokles incidencie a mortality tohto ochorenia až na menej ako 10 % pôvodných hodnôt.(1) Aj napriek tomuto priaznivému vývoju si však zhubné nádory žalúdka zachovali i naďalej významné postavenie nielen v niektorých krajinách alebo regiónoch, ale i v globálnom merítku. Podľa adekvátne spracovaných odhadov predstavovali nádory lokalizované v žalúdku počtom 670 000 prípadov novozistených ochorení ročne až do roku 1980 najčastejšie onkologické ochorenie v globálnom merítku spolu u mužov i žien.(2) V roku 1985 bol zhubný nádor žalúdka na druhom mieste za nádorom pľúc, kde zostal aj v roku 1990.(3) Iba v roku 2000 bol zaznamenaný pokles na tretie miesto, a to i napriek zvýšeniu počtov nových prípadov na 974 000 ročne, daných rastom a starnutím populácie, pričom globálny počet všetkých novozistených ochorení na zhubné nádory prekročil 10 miliónov osôb.(4) Vzhľadom na pomerne zlú prognózu zostali zhubné nádory žalúdka na druhom mieste počtom 647 000 úmrtí a s podielom 10,4 % na globálnom počte úmrtí na zhubné nádory, ktorý predstavoval údaj 6 209 000, spolu u mužov a žien.(4) Na Slovensku sme zaznamenali v období rokov 1968 až 2003 markantný pokles prípadov ochorení, a to z 1 349 a 902 na 511 a 334 prípadov ročne u mužov resp. žien.

Geografická distribúcia zhubných nádorov žalúdka veľmi varíruje. V roku 2000 sa celé dve tretiny vyskytli v rozvojových krajinách, najmä v Strednej a Južnej Amerike, a Východnej Ázii, pričom sa v uvedených oblastiach zistili významné rozdiely aj medzi štátmi. V samotnej Čine sa vyskytuje až 40 % všetkých zhubných nádorov žalúdka. Pomerne vysoká incidencia aj mortalita je zrejme i v štátoch Strednej Afriky, odkiaľ však máme málo hodnoverných údajov.(4) Avšak prvé miesto a najvyššie riziko vzniku týchto nádorov si zachováva naďalej Japonsko, ktoré rozhodne nepatrí medzi rozvojové krajiny.(5)
U mužov je dvojnásobne vyššia incidencia tohto ochorenia ako u žien, a to v krajinách s nízkym i vysokým výskytom. Pomerne vysokú incidenciu zaznamenávame vo východnej Európe. Slovensko sa hodnotami incidencie a mortality na adenokarcinómy žalúdka zaraďuje skôr medzi stredo- a západoeurópske štáty.(5) Prehľad štandardizovaných hodnôt incidencie u mužov a žien vo vybraných štátoch sveta okolo roku 1995 uvádzame v tabuľke č. 1.

Vzhľadom na zlú, iba mierne sa zlepšujúcu prognózu zhubných nádorov žalúdka sa podiel osôb postihnutých zhubnými nádormi žalúdka a prežívajúcich 5 rokov od stanovenia diagnózy v Európe podstatne nemenil. Podľa poznatkov dosiahnutých v rámci projektu EUROCARE – 3 dosahovali relatívne a vekovo štandardizované podiely pacientov diagnostikovaných v rokoch 1990 až 1994 v Európe, a prežívajúcich 5 rokov, priemerne 20 % u mužov a 25,4 % u žien. Na Slovensku boli tieto hodnoty nižšie – 13 % u mužov a 16 % u žien, boli však vyššie ako u mužov i žien v Dánsku, Anglicku, Estónsku a vo Walese.(6) Vysoké priemerné hodnoty prežívania v Európe ovplyvnili údaje z malých regiónov pokrývajúcich iba 2 až 20 % populácie celého štátu. Výrazne vyššie prežívanie v Japonsku sa pripisuje odlišnému, resp. prísnejšiemu hodnoteniu raných štádií ochorenia.(1) Vzhľadom na krátke prežívanie prebiehajú krivky časových trendov mortality na o niečo nižších hladinách, ale paralelne s hodnotami incidencie.

Zhubné nádory žalúdka sú predovšetkým ochoreniami starších vekových skupín. Hodnoty špecifickej incidencie podľa veku javia u mužov pomerne rýchly a uniformný vzostup približne od štvrtej dekády života s vrcholom a náznakom stabilizácie v najvyšších vekových skupinách. Vzhľadom na pomerne zlú prognózu ochorenia vekovo-špecifické krivky mortality majú podobný priebeh. U žien majú vekovo-špecifické krivky mortality i incidencie podobný priebeh, ale na nižších hladinách. Treba ešte dodať, že v krajinách s nápadne vysokým výskytom nádorov lokalizovaných v žalúdku nachádzame pomerne rýchle stúpanie hodnôt oboch ukazovateľov už v nízkych vekových skupinách, u 20-ročných a málo starších jedincov.(5)

Štúdia v oblasti analytickej epidemiológie nádorov zamerané na možnú etiológiu zhubných nádorov žalúdka boli v minulosti orientované na pokles nádorov v žalúdku ako celku. Staršie práce označovali dramatický pokles nádorov žalúdka dokonca ako neplánované a nezaslúžené víťazstvo.(7) Celkové trendy incidencie nádorov tohto orgánu sa pripisovali vysokému obsahu soli, údeniu a marinovaniu potravín, a na druhej strane nedostatku čerstvého ovocia a zeleniny v strave. Zlepšenie zloženia stravy z tohto hľadiska spolu so zavedením chladenia potravín namiesto soli pri ich preprave a skladovaní malo výrazný vplyv na pokles adenokarcinómov žalúdka. Rozšírené používanie chladničiek v USA a ich neskoršie zavedenie v Japonsku korelovalo s rozdielnym poklesom nádorov žalúdka v oboch krajinách.(7) Významnú a rozhodujúcu úlohu zloženia stravy určoval aj markantný pokles adenokarcinómov žalúdka u imigrantov z Japonska, z krajiny s vysokým výskytom, do USA, pričom už u jedincov narodených v USA sa ich výskyt prispôsobuje nízkej incidencii tohto ochorenia u obyvateľov USA.(7) Týmto zistením a trvalým poklesom sa záujem o štúdium epidemiológie zhubných nádorov žalúdka postupne strácal.

Nový a výrazný impulz pre štúdium epidemiológie nádorov žalúdka priniesli dve zistenia. V prvom rade ich presun z distálnych partií do proximálnej časti žalúdka – kardie, gastroezofageálnej junkcie spolu s rastom karcinómov v dolnej časti ezofágu, pričom skvamocelulárne karcinómy, typické pre tento orgán boli nahradzované adenokarcinómami. Situáciu skomplikovalo i zistenie významnej úlohy infekcie Helicobacterom pylori pri vzniku a distribúcii adenokarcinómov žalúdka.

Epidemiologické štúdia realizované v posledných rokoch priniesli mnoho nových názorov hlavne z hľadiska rizikových faktorov vzniku adenokarcinómov na úrovni rôznych sublokalizácií žalúdka. Predovšetkým sa zistilo, že dominantný morfologický typ predstavujú adenokarcinómy, zodpovedné za 97 % všetkých nádorov žalúdka. Pri klasifikácii adenokarcinómov žalúdka sa používa hlavne Laurenov systém z roku 1965, ktorý ich delí na dva základné typy.(8) Prvý je dobre diferencovaný intestinálny, označovaný aj ako epidemický typ. Vyskytuje sa častejšie u mužov vo vyššom veku a je zodpovedný za adenokarcinómy vznikajúce v dolnej časti žalúdka. Tento morfologický typ je zodpovedný za vysoký výskyt nádorov žalúdka v rozvojových a menej vyspelých krajinách a zároveň za pokles zhubných nádorov ako celku najmä vo vyspelých krajinách. Na druhej strane difúzny alebo nediferencovaný typ adenokarcinómov žalúdka je agresívnejší, rýchlo rastie a metastázuje. Pomer postihnutých mužov a žien je vyrovnanejší, hlavne v mladšom veku, a zdá sa, že tento typ je zodpovedný za nárast adenokarcinómov lokalizovaných v proximálnej časti žalúdka, výrazný hlavne u mužov belochov v USA.(9) K podobným záverom sa dospelo pri sledovaní distribúcie a trendov týchto typov v Japonsku, v krajine s tradične najvyššími hodnotami karcinómov žalúdka.(9) Ďalším významným poznatkom je zistenie, že za vysokú incidenciu v minulosti a následný markantný pokles zhubných nádorov žalúdka ako celku sú zodpovedné adenokarcinómy lokalizované v distálnych partiách žalúdka, pričom sa uplatnili i poznatky o úlohe infekcie Helicobacterom pylori pri vzniku nádorov v tomto orgáne.

Prvým krokom k bližšiemu poznaniu úlohy infekcie Helicobacterom pylori bolo zistenie, že nepredstavuje riziko pri vzniku nádorov lokalizovaných v kardii.(10) Opakovane sa totiž zistilo, že prítomnosť protilátok proti tomuto mikrorganizmu bola úzko viazaná na vznik adenokracinómov lokalizovaných mimo kardie.(11) Tieto nálezy môžu indikovať, že pokles prevalencie infekcií Helicobacterom pylori je zodpovedný za pokles nádorov lokalizovaných mimo kardie, a tým zároveň za vyššie hodnoty nádorov lokalizovaných v samotnej kardii.

Úloha, prípadne podiel infekcie Helicobacterom pylori sa začal študovať aj v kombináciami s dávnejšie známymi rizikovými faktormi. V rozsiahlej prospektívnej štúdii z Japonska, trvajúcej 17 rokov, v ktorej sa sledovali štyri skupiny populácie s najnižším až najvyšším konzumom soli, sa ukázalo, že vznik nádorov bol najvyšší v druhej až štvrtej skupine s vyšším prívodom soli, a prakticky žiadny v prvej skupine s veľmi nízkym prívodom soli. Úloha soli bola ešte podstatne umocnená u osôb s atrofickou gastritídou a infikovaných Helicobakterom pylori.(12) Taktiež ďalší autori poukazujú na úlohu a vzťah medzi atrofickou gastritídou a vznikom adenokarcinómov v kardii.(10, 13)

Vsúčasnosti však prebiehajú štúdie zamerané na úlohu ďalších faktorov podmieňujúcich vznik adenokarcinómov lokalizovaných v žalúdku, pričom dokonca kvantifikujú podiel jednotlivých faktorov. Za vznik adenocarcinómov v kardii je dokázaný vplyv fajčenia a obezity, vplyv fajčenia u žalúdočných vredov v anamnéze, kým príjem nitrátov v strave a infekcie Helicobacterom pylori sú zodpovedné za vznik adenokarcinómov lokalizovaných mimo kardiu.(4) K ďalším v súčasnosti študovaným a dokázaným etiologickým faktorom vzniku adenokarcinómov žalúdka patrí výrazná úloha fajčenia(1, 9, 15) a konzum koncentrovaných alkoholických nápojov,(15) vysoký príjem mäsa(16) i strata zubov.(17)

Na záver treba zdôrazniť, že problém adenokarcinómov žalúdka a ich podiel na celkovom výskyte zhubných nádorov nie je možné podceňovať i napriek ich trvalému poklesu. Je zrejmé, že i eradikácia infekcie Helicobakterom pylori, prípadne i vakcinácia proti tomuto infekčnému agensu by neviedla nutne k poklesu všetkých nádorov žalúdka, dokonca by mohla podporiť výskyt adenokarcinómov lokalizovaných v kardii a priľahlej časti ezofágu.(18) Vývoj jednotlivých malígnych ochorení nie je možné predvídať a jednoznačne hodnotiť. Pre toto tvrdenie svedčia presuny v rámci orgánových sublokalizácií i rozdielne postavenia a zmeny vo výskyte jednotlivých morfologických typov v čase, keď považujeme boj proti určitej orgánovej lokalizácii zhubných nádorov za vyhraný. Zhubné nádory žalúdka sú dobrým protikladom pre takéto predčasné optimistické úvahy.

Z uvedeného prehľadu jednoznačne vyplývajú i zásady primárnej prevencie. Ide hlavne o zníženie až vylúčenie fajčenia, konzumácie koncentrovaných alkoholických nápojov, obezity, spotreby mäsa, ako aj zvýšenie spotreby ovocia a zeleniny. K prevencii zhubných nádorov žalúdka môže prispieť i zníženie obezity a udržanie dobrého stavu chrupu.

Literatúra

1. Boyle, P., Maisonneuve, P., Audisio, R. A.: Epidemiology. In: McCulloch, P., Kingsworth, A., (eds.), Management of gastrointestinal cancer. London, BMJ Publishing Group 1996: 1 – 36

2. Parkin, D. M., Laara, E., Muir, C. S.: Estimates of worldwide frequency of sixteen major cancers in 1980. Int J Cancer 1988; 41: 184 – 197

3. Parkin, D. M., Pisani, P., Ferlay, J.: Estimates of the worldwide incidence of 25 major cancers in1990. Int J Cancer 1999; 80: 827 – 841

4. Parkin, D. M., Bray, F. I., Devessa, S. S.: Cancer burden in the year 2000. The global picture. Eur J Cancer 2001; 37: 4 – 68

5. Parkin, D. M., Whelan, S. L., Ferlay, J. et al. (eds.): Cancer incidence in five continents Vol. VIII. IARC Scientific publications No.155, Lyon IARC 2002, s. 781

6. Sant, M., Aareleid, T., Berrino, F. et al: EUROCARE – 3: Survival of cancer patients diagnosed 1990 – 1994 – results and commentary. Ann Oncol 2003; 14: v61 – v118

7. Howson, C. P., Hiyama, T., Wynder, E. L.: The decline of gastric cancer: Epidemiology of an unplanned triumph. Epidemiol Rev 1986; 8: 1 – 27

8. Lauren, P.: The two main histological types of gastric carcinoma: An attempt at an histological classification. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand. (A), 1965; 64: 31 – 49

9. Correa, P., Chen, V. W.: Gastric cancer. In: Cancer Surveys, Trends in cancer incidence and mortality 1994; 19/20: 55 – 78

10. Ye, W., Held, M., Lagergren, J. et al.: Helicobacter pylori infection and gastric atrophy: Risk of adenocarcinoma and squamous – cell carcinoma of the esophagus and adenocarcinoma of gastric cardia. J Natl. Cancer Inst., 2004; 96: 388 – 396

11. Kamangar, F., Dawsey, S. M., Blaser, M. J. et al.: Opposite risks of gastric cardia and noncardia gastric adenocarcinomas associated with Helicobacter pylori seropositivity. J Natl. Cancer Inst 2006; 98: 1445 – 1452

12. Shitaka, K., Kiyohara, Y., Kubo, M. et al.: A prospective study of diatary salt intake and gastric cancer incidence in a defined Japanese population: The Hisayama study. Int J Cancer 2006; 119: 196 – 201

13. Nyren, O., Blot, J. W.: Helicobacter pylori infection: mainly foe but also friend. J Natl. Cancer Inst 2006; 98:1431 – 1432

14. Engel, I. S., Chow, W. H., Vaughan, T. L.: Population attributable risk of esophageal and gastric cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1404 – 1413

15. Zaridze, D., Borisova, E., Maximovich, D. et al.: Alcohol consumption, smoking and risk of cancer: case control study from Moscow, Russia. Cancer Causes Control 2000;11: 363 – 371

16. Gonzales, C. A., Jakszyn, P., Pera, G. et al.: Meat intake and risk of stomach and esophageal adenocardinoma within the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC). J Natl Cancer Inst 2006; 98: 345 – 354

17. Abnett, C. C., Kamangar, F., Dawswy, S. M. et al.: Tooth loss is associated with increasing risk of gastric non- cardia adenocardinoma in a cohort of Finish smokers. Scand J Gastroenterol 2005; 40: 681 – 687

18. Munoz, N., Franceschi, S., Epidemiology of gastric cancer and perspectives for prevention. Salud Publ Mex 1997; 39: 318 – 330

Napriek tomu, že incidencia karcinómu žalúdka má všeobecne klesajúcu tendenciu, v niektorých oblastiach sveta predstavuje druhú najčastejšiu príčinu smrti a podľa posledných epidemiologických štúdií zomiera ročne na diagnózu karcinómu žalúdka približne 1 milión ľudí.(1) Pozoruje sa pomerne výrazná geografická internacionálna ako aj intranacionálna variabilita v incidencii, od najvyššej – 80/100 000 prípadov v Japonsku – až k najnižším – 7/100 000 prípadov v USA. Incidencia karcinómu žalúdka na Slovensku predstavovala 18,7/100 000 a mortalita 14,6/100 000 (r. 1999).(2) Všeobecne je pomerne stabilná predominancia karcinómu žalúdka u mužov voči ženám (s pomerom cca 2:1). Intestinálny typ karcinómu žalúdka dominuje v rizikových geografických oblastiach (Japonsko, Kórea, Chile, Kolumbia…) pričom je závislý od známych prekanceróznych stavov (ako napr. atrofická gastritída s inkompletnou intestinálnou metapláziou a s dyspláziou) a je častejšie lokalizovaný v distálnejších častiach žalúdka s výskytom v pokročilejšom veku. Oproti tomu difúzny typ adenokarcinómu žalúdka má pomerne konštantnú incidenciu v rôznych krajinách s približne rovnakým výskytom u mužov a žien. Vzniká bez jednoznačných známych prekurzorov, s lokalizáciou v celom žalúdku a s výskytom prevažne v mladšom veku života. Incidencia karcinómu žalúdka (ktorý bol v tridsiatych rokoch 20. storočia v mnohých krajinách na prvom mieste zo všetkých karcinómov) v posledných dekádach dramaticky poklesla na pomerne stabilnú úroveň, zatiaľ čo incidencia difúzneho karcinómu zostala takmer konštantná. V poslednej dekáde možno pozorovať vzostup incidencie včasného adenokarcinómu žalúdka (EGC) ako u hospitalizovaných pacientov, tak aj v populačných štúdiách vo viacerých krajinách.(3) Difúzny typ sa vyskytuje v mladšej vekovej skupine, prevažne u žien, zatiaľ čo intestinálny typ v staršej vekovej skupine s prevahou u mužov. Intestinálny typ je výrazne asociovaný s intestinálnym metaplastickým epitelom, zatiaľ čo difúzny s non-intestinálnym epitelom. Dlhodobým sledovaním sa zistilo, že pomer inestinálneho voči difúznemu karcinómu poklesol v každej krajine.To znamená, že kauzálne faktory pre intestinálny typ karcinómu žalúdka postupne miznú. Intestinálny typ je ovplyvňovaný environmentálnymi faktormi, zatiaľ čo difúzny je nimi ovplvyvňovaný v podstatne menšej miere a hlavnú úlohu pri jeho vzniku hrajú pravdepodobne genetické faktory. Kombinácie početných génových zmien nájdených pri karcinóme žalúdka sú rozdielne podľa histologických typov, a to pre dobre diferencovaný (alebo intestinálny) typ a slabo diferencovaný (alebo difúzny) typ. P 53, met, APC a erbB2 sa vyskytujú u dobre diferencovaného typu, zatiaľ čo u nediferencovaného prevláda RER* (génová instabilita) a K-ras. Spolu u oboch typov pri včasnej karcinogenéze možno pozorovať zvýšenú aktivitu telomerázy, CD44 abnormálnu transkripciu s obsahom intronu 9, génovú instabilitu a tiež aj mutáciu p53. Často býva prítomná amplifikácia protoonkogénov ako EGFR (epidermal growth factor receptor gene), c-myc, hst l, int-2 gene, ktorá predstavuje zlú prognózu. Pararelne s amplifikáciou protoonkogénov je častá aj inaktivácia tumor-supresorových génov, ako už spomenutého P 53 (17p) a tiež Rb (19q), APC (5q) a MTS 1 (p16 9p).(3, 4 ,5) Slabo diferencované alebo nediferencované typy zodpovedajú difúznemu typu karcinómov a dobre diferencované typy korešpondujú s formovanými žliazkami alebo intestinálnymi typmi karcinómov.

Patogenéza rakoviny žalúdka je multifaktoriálna, pričom kľúčovú úlohu hrajú environmentálne a genetické faktory. Z environmentálnych škodlivých faktorov je na prvom mieste predovšetkým životospráva a spôsob stravovania s výraznou zložkou solí a nitrozozlúčenín (endogénnych a exogénnych), ktoré sú známymi irritanciami žalúdočnej mukózy. Nepravidelné stravovanie, veľmi rýchla konzumácia jedla a prejedanie sa môže byť kofaktorom vzniku karcinómu žalúdka, ako aj karcinómu kardie.(6) Známy je deštrukčný vplyv antioxidantov a voľných radikálov najmä u hypochlorhydických pacientov.(7) Pri zvýšenej hladine nitritov u súčasnej hypochlórhydrie sa zistila výrazná aktivita nitrát-konvertujúcich anaerobných baktérií. Zistilo sa, že oxidatívny a nitrozatívny stres asociovaný s inflamáciou hrá významnú úlohu v karcinogenéze žalúdka ako mediátor DNA poškodenia a bunkovej proliferácie.(4) Z ďaľších zložiek sa ako škodlivé popísali potraviny s vysokým obsahom škrobu, ďalej údeniny, nízky príjem živočíšneho tuku a tiež nízky príjem bielkovín, avšak u žiadneho špecifického dietologického agensa sa nepodarilo dokázať jeho úlohu silného kauzálneho karcinogénu. Ochranné faktory sú pomerne známe. Ide predovšetkým o ovocie, zeleninu, kyselinu askorbovú, alfa-tokoferol, selén, beta-karotén, cibuľu, stravu bohatú na vlákniny, pričom ochrannú bariéru predstavuje aj žalúdočná kyselina. V intervenčných výskumoch sa zistila menšia redukcia mortality u skupín s vyšším denným obsahom alfa-tokoferolu, beta-karoténov a selénu, avšak nie u skupín s inými ochrannými zložkami ako kyselina askorbová a retinol.Významným faktorom poklesu intestinálneho typu karcinómu žalúdka je už temer všeobecné používanie konzervácie potravín zmrazovaním, (ktoré postupne vytláča konzerváciu údením a solením), čím sa znižujú možnosti ich kontaminácie baktériami a plesňami. U fajčiarov sa v niektorých kohortných štúdiách zistil zvýšený výskyt karcinómu žalúdka (1,5- až 3-násobný) avšak bez „dose-response“ dôkazu. Úloha konzumácie alkoholu pri karcinóme žalúdka zostáva sporná.

Helicobacter pylori je v súčasnosti považovaný za etiologický faktor v tumorigenéze žalúdka tak u adenokarcinómu žalúdka ako i u non-Hodgkinových lymfómov. Infekcia H. pylori s následnou inflamáciou a tkanivovou regeneráciou, ktorá sa odkláňa od gastrickej diferenciácie smerom k „intestinálnemu fenotypu“. Tento je považovaný za prekancerózu vedúcu k intestinálnemu typu karcinómu žalúdka, pričom nekontrolovaná aktivácia intestinálne špecifických transkripčných faktorov môže byť jedným z dôležitých stupňov karcinognézy. Z množstva popisovaných ciest karcinogenézy H. pylori infekcie treba spomenúť aj mutáciu tumor supresorového génu p-53-Rb a reaktiváciu telomerázy,(8) ako aj zvýšenú expresiu ornitín dekarboxylázy (ODC), gastrínu a cyklooxygenázy (COX)-2.(9) H. pylori ďalej iniciuje metyláciu E kadherinu, prítomného tak vo včasných ako aj pokročilých karcinómoch.(9) Dôležitým faktorom je nesporne stupeň a distribúcia inflamácie spôsobenej infeckiou H. pylori.(10) Gastritída antrálneho typu je silne asociovaná s excesívnou produkciou žalúdočnej kyseliny a s vysokým rizikom vzniku duodenálnych ulkusov. Naopak gastritída involvujúca „kyselinotvorný“ korpus vedie k hypochlorhydrii, progresívnej atrofii sliznice žalúdka a ku zvýšenému riziku žalúdočného karcinómu. Ak infekcia H. pylori s následnou chronickou gastritídou vznikne v mladom veku, riziko vzniku karcinómu žalúdka (intestinálneho typu) je asi 5 až 6-krát vyššie. Internacional Agency for Research on Cancer zaradila H. pylori do1. skupiny karcinogénov. Hoci asociácia medzi H. pylori a karcinómom žalúdka je pomerne jasná, zatiaľ sa nepodarilo jednoznačne identifikovať ostatné kofaktory. U väčšiny ľudí s H. pylori infekciou vznikne chronická gastritída, približne u l % karcinóm žalúdka a v asi 20 % peptická vredová choroba, avšak výrazná väčšina je asymptomatická. Určité podtypy H. pylori (typ I.) so sekréciou cytotoxín-asciovaného proteínu a vakuolizačného cytototoxínu (Cag A) môžu viesť k produkcii virulentných podtypov vyvolávajúcich karcinóm. Protilátky proti proteínu Cag A sa našli častejšie u pacientov s karcinómom žalúdka ako u kontrôl. Podobne aj pacienti s pomerom séropozitivity (vyšším ako 6,3) sú rizikoví pre vznik žalúdočného lymfómu. Non-Hodgkinov lymfóm nízkeho stupňa (MALT lymfóm-mucosa asssociated lymphoma tissue) regredoval po antibakteriálnej liečbe. U veľkej väčšiny pacientov s H. pylori asociovanou gastritídou však nedochádza ku vzniku karcinómu žalúdka. Cytotoxické podtypy s expresiou vakuolizačného cytotoxínu (Vac A, 87kD) a cytotoxín-asociovaný proteín (Cag A,128 kD) sú často asociované s vážnejšími non-kanceróznymi ochoreniami, ako napr. vredová choroba duodena s tvorbou sérologických protilátok voči Cag A a Vac A .(11)

Dôkaz Epstein Barrovho vírusu (EBV) sa v poslednom čase zistil vo viacerých krajinách asi u 7 – 10 % žalúdočných karcinómov. Klasické proteíny asociované s bunkovou transformáciou EBV infekcie LMP1 a EBNA 2 sa nedokázali u týchto karcinómov, avšak EBNA1 sa dokázal u väčšiny tumor-asociovaných buniek. Navyše sa pozorovala signifikantná lymfoidná infiltrácia s obsahom EBV DNA v bunkách žalúdočného karcinómu. Ide o špeciálny typ karcinómu, zvaný medulárny karcinóm s lymfoidnou strómou, ktorý je veľmi podobný nediferencovanému karcinómu nazofaryngu, už dávnejšie známeho silnou asociáciou s EBV.(12)

Jedinou dobre rozpoznateľnou genetickou predispozíciou vedúcou ku vzniku žalúdočného karcinómu je HNPCC (Hereditary Non polyposis colorectal cancer), spôsobené genetickým poškodením a krížením (mismatch) reparačných génov. Ochorenie je omnoho častejšie v kolorektálnych lokalitách, pričom už bolo popísaných aj niekoľko žalúdočných karcinómov. Známe prekancerózne stavy pre karcinóm žalúdka sú chronická atrofická gastritída (prevažne u mladších ľudí), intestinálna metaplázia (jej inkompletná, resp. III. forma), dysplázia, čiastočne resekovaný žalúdok (viac ako 15 rokov i pre benígnu príčinu), hypertrofická gastropatia (M. Ménetriér), polypy žalúdka (hlavne adenomatózne), perniciózna anémia, ale aj tiež belosi s HLADQB1*0301, rodinná anamnéza karcinómu žalúdka, HNPCC pozitivita a EBV pozitivita.

Z environmentálnych faktorov sú rizikovejší pacienti s vyšším príjmom solí, N-nitróz-zlúčenín (nitritov a nitrátov hlavne v  údenej strave), nízkou konzumáciou ovocia a zeleniny, pacienti vystavení žiareniu, pracovníci s azbestom a pravdepodobne aj fajčiari.

Chronická atrofická gastritída (prevažne typ C, čiastočne aj B – podľa Sydney klasifikácie) s intestinálnou metapláziou predstavuje riziko 5 – 13 % (oproti normálnej populácii) vzniku karcinómu žalúdka, predovšetkým u mladších vekových skupín, kedže sa histopatologické zmeny v poradí: intestinálna metaplázia (rizikovejší je inkompletný variant) – dysplázia – karcinóm žalúdka, vyvíjajú v približne 20-ročnom časovom horizonte. Pararelne s vývojom chronickej atrofickej gastritídy je u pacientov s achlórhydriou riziko ohrozenia karcinómom asi 7-krát vyššie ako u porovnávacej skupiny.(3, 4, 13)

Intestinálna metaplázia môže byť čiastočným substrátom atrofickej gastritídy. U zrelých a pokojných foriem inetstinálnej metaplázie s vytváraním vysokodiferencovaných klkov a krýpt (takzvaná kompletná forma) sa nepredpokladá malígne zvrhnutie. Proliferatívna forma vykazujúca rozličné formy dysplázie (tzv. inkompletná forma) si naproti tomu vyžaduje pravidelné morfologické kontroly. Intestinálna metaplázia delí tiež podľa produkcie mucínov (dg na báze monoklonálnych protilátok mAb Das-l) na I., II. a III. formu, pričom za rizikovú sa považuje III. (sulfomucín) resp. kolonická forma, silne asociovaná s karcinómom žalúdka.(10) Epitelová atypia s proliferačnou tendenciou („border line lesion“) sa považuje za klasickú prekancerózu a obligátny stupeň ku včasnému karcinómu žalúdka. Na druhej strane je však známe, že niekedy aj ťažké dysplastické zmeny žalúdočnej sliznice môžu vymiznúť.(13)

Parciálna resekcia žalúdka pre benígnu príčinu je všeobecne považovaná za riziko vzniku karcinómu pahýla s rizikom asi 15-krát vyšším ako u bežnej populácie. Duodenogastrický reflux ako aj stály reflux žlče u Billroth II resekcií, atrofická gastritída a zmena mikrobiálneho prostredia sú považované za patognomické, ako dokazujú aj experimentálne modely s pridávaním nitrózlozlúčenín (N-nitro N-nitrózoguanidínu) do stravy.(14) Výraznejšie sú ohrození pacienti s jednoduchou gastroenterostómiou a Billroth II resekciou s retrokolickou anastomózou. U Billroth II resekcie sa atrofická gastritída pahýla objavuje už po 5 rokoch a po 15 rokoch je prítomná už v 90 %, kým pri resekcii Billroth I sa začína objavovať až po 10 až 15 rokoch od operácie ( je prítomná asi v 30 %). Preto u pacientov s viac ako 15-ročnou anamnézou parciálnej resekcie žalúdka by sa mali robiť pravidelné endoskopické kontroly v asi 2-ročných intervaloch.(14)

Pri hypertrofickej gastropatii (M. Ménétriér) sú prítomné obrovské riasy korporálnej sliznice. Histologicky ide o foveolárnu hyperpláziu.V približne 10 % prípadov môže dôjsť ku vzniku karcinómu žalúdka, často multicentrického s tendenciou k difúznej infiltrácii.

Medzi žalúdočnými polypmi predstavujú najvyššiu incidenciu karcinómov adenomatózne polypy, ktoré sa však (na rozdiel od kolonu) v žalúdku vyskytujú veľmi zriedkavo. Riziko zvrhnutia je väčšie u väčších a širokobázických polypov tzv. III. stupňa Nakamurovej klasifikácie (až v 70 %), zatiaľ čo polypy menšie a na užšej stopke (I. a II. stupňa) sú pomerne benígne.V žalúdku však prevládajú hyperplastické polypy (predstavujúce až 80 % všetkých polypov), ktoré samé osebe nepredstavujú výraznejšie riziko vzniku karcinómu, avšak pomerne často možno pozorovať, že sa nezvrhne samotný polyp, ale sliznica v tesnom okolí, ktorá ho nepokrýva (približne v 12 %). Z toho dôvodu by sa malo u polypov vždy pátrať po možnom karcinóme v nejakej inej oblasti žalúdka.(15, 16)

Pri pernicióznej anémii sú charakteristické slizničné zmeny v zmysle atrofickej gastritídy korpusu pri intaktnej antrálnej sliznici a spravidla pozitivitou protilátok proti parietálnym bunkám (APCA). Riziko voči normálnej populácii sa pohybuje v širokom spektre od 0,5 po 20 %, pričom predilekčné miesto karcinómu predstavuje proximálna časť žalúdka.(3)

Keďže neexistuje žiadna štandardná skríningová metóda na diagnostiku karcinómu žalúdka, je potrebné dispenzarizovať na gastroenterologických pracoviskách pacientov so známymi prekanceróznymi stavmi. Patria sem predovšetkým mladí pacienti s ťažkou chronickou gastritídou (typ C) pri perzistujúcej H. pylori infekcii (najmä I. typu) a pacienti s chronickou atrofickou gastritídou so sprievodnou intestinálnou metapláziou najmä tzv. inkompletného, resp. sulfomucín-pozitívneho typu (typ III.). Zvýšené riziko možno pozorovať aj u pacientov po parciálnej resekcii žalúdka pre benígnu príčinu (najmä Billroth II.) pri náleze adenomatóznych polypov a pri pernicióznej anémii. Pomerne zriedkavé diagnózy ako M. Menétriér, EBV infekcia a pacienti s hereditárnym non-polypóznym karcinómom kolorekta predstavujú zvýšené riziko vzniku karcinómu žalúdka. U týchto pacientov je potrebná prísna dispenzarizácia s pravidelnými endobioptickými kontrolami.

Literatúra

1. Schandl, L., Malfertheiner, P., Ebert, M. P.: Prevention of gastric Cancer. Dig Dis 2002; 20: 8 – 22

2. Health Statistic Yearbook Slovak republic 2002: 67 – 73

3. Correa, P., Chen, V.: Gastric cancer. Cancer Surv 1994; 19: 55 – 76

4. Youassa, Y.: Control of gut differentiation and intestinal type gastric carcinogenesis, Nat Rev Cancer 2003; 3 (8): 592 – 600

5. Kodana, Y., Inokuchi, K., et al.: Grown patterns and prognosis in early gastric carcinoma. Cancer 1998; 61: 520 – 528

6. Cai, L., Zheng, Z. L.: Risk factors for gastric cancers. World Journal of Gastroenetrology 2003; 9 (2): 172 –178

7. White, K. L., Chalmers, D. M. et al.: Dietary antioxydants and DNA damage – a randomized study. Br J Nutr 2002; 88 (3): 265 – 271

8. Lan, J., Xiong, Y. Y., et al.: H.p.infection generated gastric cancer through p53-Rb tumor-supressor system mutation and telomerase reactivation.World Jgastroent 2003; 9 (1): 54 – 8

9. Konturek, P. C., Rembiasz, K. et al.: Gene expression ODC, COX2 and gastrin in gastric mucosa infected with H.P. Dig Dis and Scienc 2003; 48 (1): 36 – 46

10. Chan, A. O., Lam, S. K., et al.: Promoter methylation of E cadherin in gastric mucosa with H.P. Gut 2003; 52 (4): 502 – 506

11. Kuipers, E. J., Perez, G. I. et al.: H. pylori and atrophic gastritis: Importance of cagA status. J N C 1999; 89: 1777 – 1782

12. Hungermann, D., Muller, S. et al.: Low prevalence of latently EBV infected cells in chronic gastritis. Micros ResTech 2001; 53 (6): 409 – 413

13. Mirza, Z. K., Das, K. K., et al.: Gastric intestinal metaplasia as detected by a monoclonal antibody is a highly associated with gastric adenocarcinoma Gut 2003; 52 (6): 807 – 812

14. Kondo, K.: Duodenogastric reflux and gastric stump carcinoma. Gastric Cancer 2002; 5(1): 16 – 22

15. Nakamura, K., Veyama, T., Yao, T.: Pathology and prognosis of gastric carcinoma. Cancer, 1996;70: 1030 – 1034

16. Hirota, T., Okada, T., et al.: Praecursors of gastric cancer. Histogenesis of gastric cancer with special significance of adenoma as a praecancerosis. 1994; 234 – 244