Ľuboš Drgoňa
Úvod
Primárne lymfómy žalúdka sú zaujímavou skupinou nádorových ochorení zažívacieho traktu. Typickým znakom je ich pomerne dlhodobá ohraničená lokalizácia len v žalúdku, možnosť postupnej transformácie časti indolentných lymfómov typu MALT do agresívnych lymfómov, asociácia s infekciou H. pylori, možnosť terapie lymfómu žalúdka eradikáciou helikobakterovej infekcie. Vzhľadom na tieto špecifické klinické črty lymfómov žalúdka v porovnaní s „klasickými“ nodálnymi lymfómami sa používajú niektoré odlišné diagnostické metódy, staging i terapia.
Výskyt
Primárne lymfómy zažívacieho traktu sú obvyklou manifestáciou extranodálnych lymfómov, rôzne štúdie udávajú okolo 50 % zastúpenie. Žalúdok je so 60 % vôbec najčastejšou lokalizáciou extranodálnych lymfómov GIT-u. B-bunkové lymfómy dominujú, len asi 5 % primárnych lymfómov žalúdka je T-bunkového pôvodu. Indolentný MALT lymfóm a agresívny difúzny veľkobunkový lymfóm sú dominujúcimi histologickými podtypmi. Celkový vzostup incidencie Non-Hodgkinovských lymfómov (NHL) pozorovaný v posledných 3 dekádach sa prejavil aj nárastom výskytu primárnych lymfómov žalúdka. Incidencia v Európe sa pohybuje medzi 0,41 – 0,85/100 000 obyvateľov (Ullrich A, Fischbach W, Blettner B: Incidence of gastric B-cell lymphomas: a population-based study in Germany. Ann Oncol 2002;13, 1120 – 1127).
Primárny lymfóm žalúdka tvorí 2 – 10 % všetkých malignít žalúdka, v 50 – 60 % ide o DLBCL a v 20 – 30 % o MALT lymfóm. Histologická transformácia indolentného MALT lymfómu do agresívneho DLBCL sa popisuje v asi 10 %, zvyčajne v neskorších štádiách ochorenia. Časť prípadov DLBCL žalúdka teda pravdepodobne vzniká etapovitým vývojom z chronickej gastritídy cez indolentný MALT lymfóm a jeho následnou transformáciou.
Etiopatogenéza primárnych lymfómov žalúdka je výrazne ovplyvnená infekciou Helicobacter pylori. Na základe pozorovaní v 70. až v 80. rokoch 20. storočia sa zistil úzky vzťah medzi extranodálnym lymfatickým tkanivom sliznice žalúdka (MALT) a chronickou infekciou HP. Viac než 90 % pacientov s dg. MALT lymfómu žalúdka má v predchorobí prítomnú chronickú HP-pozitívnu gastritídu. V prípade DLBCL je prítomnosť HP infekcie detekovaná menej často. Rôzne štúdie poukazujú na význam antigénnej stimulácie B-buniek MALT tkaniva, nádorové lymfocyty sú pravdepodobne stimulované HP-špecifickými T lymfocytmi a ich cytokínmi. Proces stimulácie môže byť iniciálne reverzibilný (napr. eradikáciou HP) ale neskôr rastie nádor autonómne. Pri vzniku lymfómu môžu hrať určitú úlohu aj faktory ako virulencia HP (kmene produkujúce CagA proteín), stupeň a dĺžka trvania infekcie, faktory vonkajšieho prostredia a individuálna predispozícia. Diseminácia MALT lymfómu sa deje s pomocou expresie špecifických receptorov alebo adhéznych molekúl na povrchu B buniek.
Klinická charakteristika
Medzi agresívnymi a indolentnými primárnymi lymfómami žalúdka nie sú významné rozdiely vo výskyte a charaktere klinických ťažkostí. Typické sú lokálne prejavy ochorenia, pacienti sa zvyčajne sťažujú na nechutenstvo, bolesti v epigastriu, nevoľnosť, pyrózu, neskôr aj na postupný úbytok hmotnosti, slabosť. Krvácanie do GIT-u sa objaví asi u 20 % pacientov. Nočné potenie alebo paraneoplastické febrility sú prítomné len zriedka. Medián veku pacientov s primárnymi lymfómami žalúdka sa pohybuje okolo 60 rokov. Priemerná doba trvania ťažkostí pred stanovením diagnózy je 6 mesiacov.
MALT lymfómy žalúdka sú v takmer 90 % diagnostikované v 1. klinickom štádiu, majú len výnimočne zvýšenú sérovú laktátdehydrogenázu a infiltrovanú kostnú dreň; celkové 5-ročné prežívanie je 82 %. Postihnutie žalúdka býva multifokálne, niekedy so šírením do nižších častí zažívacieho traktu. Endoskopický obraz býva rôznorodý s obrazom zhrubnutia sliznice, prominujúcich slizničných rias, niekedy sa nájdu erózie alebo ulcerácie, často mnohopočetné. Postihnutie antra a tela žalúdka je typické, ale nie výlučné. V neskorších štádiách ochorenia sú postihnuté perigastrické lymfatické uzliny, prípadne vzdialené lymfatické uzliny, nádor môže prerastať stenu žalúdka do okolitých tkanív a orgánov.
Diagnostika a staging (patológia, cytogenetika, staging systémy…)
Na základe nešpecifických klinických symptómov je najčastejšou metódou odhaľujúcou primárny lymfóm žalúdka endoskopia. Dôležitým aktom je odber adekvátnych histologických vzoriek, pričom sa odporúča odobrať viacero hlbokých vzoriek z oblasti patologických ložísk aj z oblasti normálnej sliznice. Odporúča sa odobratie nefixovanej vzorky na cytogenetické vyšetrenie. Minimálne histopatologické kritériá pre MALT lymfóm žalúdka sú morfologické (monotónna infiltrácia sliznice malými lymfoidnými bunkami s variabilnou plazmocytickou komponentou; prítomnosť lymfoepiteliálnych lézií); imunohistochemické (dôkaz monoklonality); určenie gradingu a stanovenie prítomnosti HP. Pre diagnózu agresívneho lymfómu žalúdka (DLBCL) je kľúčová prítomnosť zhluku blastických buniek (veľkobunková komponenta) mimo germinálnych centier. Imunofenotypovo majú nádorové bunky typické znaky B-buniek (CD20+, CD19+, CD22+, povrchové imunoglobulíny; CD5-, CD10-, CD23-, cyklín D1 sú negatívne). Výrazná expresia CD75+ býva v prítomnosti veľkobunkovej / blastickej komponenty. Z cytogenetického vyšetrenia je zaujímavá prítomnosť translokácie t (11; 18), ktorá je špecificky spojená s MALT lymfómom žalúdka a nedokáže sa pri iných podtypoch lymfómu ani pri HP gastritíde. Biologický a terapeutický význam tohto nálezu spočíva v tom, že tieto lymfómy sa len raritne transformujú na agresívne NHL a nereagujú na eradikačnú liečbu HP. Z ďaľších genetických abnormalít sa častejšie vyskytujú trizómie 3, 7, 12; mutácie p53 sú frekventnejšie pri agresívnych lymfómoch.
Endoskopická ultrasonografia (EUS) je odporúčanou metódou nielen na diagnostiku, ale aj následné sledovanie pacientov s primárnymi lymfómami žalúdka. Umožňuje detailnejšie zobrazenie rozsahu nádoru, zisťuje postihnutie a hĺbku infiltrácie žalúdočnej steny, popisuje prípadné zväčšenie perigastrických lymfatických uzlín. V skúsených rukách EUS obraz často koreluje s histologickým nálezom. Využitie CT, endoskopie a EUS umožní správne zhodnotenie iniciálneho rozsahu ochorenia u vyše 90 % pacientov. Keďže je postihnutie GIT-u možné v rôznych etážach a multifokálne, odporúča sa vyšetrenie zažívacieho traktu aj distálne od žalúdka/duodena. Vhodné je kontrastné vyšetrenie tenkého čreva v kombinácii s kolonoskopiou. Nie všetky pracoviská v rámci stagingu tieto procedúry kompletne uznávajú ako nevyhntné.
Stanovenie HP infekcie je dôležitou zložkou diagnostiky primárnych lymfómov žalúdka. Prítomnosť HP možno dokázať invazívnymi a neinvazívnymi testami. Histologické vyšetrenie pomocou štandardných histologických farbení je zlatým štandardom spolu s kultiváciou bioptickej vzorky, ktoré umožňuje aj stanovenie citlivosti HP na antibiotiká. V prípade histologickej/kultivačnej negativity sa odporúča sérologické vyšetrenie HP.
Ostatné vyšetrenia na určenie rozsahu ochorenia sú štandardné pre všetkých pacientov s diagnostikovaným lymfómom: CT vyšetrenie hrudníka, abdomenu a malej panvy, vyšetrenie kostnej drene (vrátane trepanobiopsie), ORL vyšetrenie na vylúčenie simultánnej infiltrácie lymfatického tkaniva Waldeyerovho okruhu, biochemické laboratórne testy (vrátane laktátdehydrogenázy a beta-2-mikroglobulínu), krvný obraz.
Stagingové systémy sa v prípade primárnych lymfómov žalúdka vyvíjajú; od používania systému z Ann Arbor, vhodného skôr pre nodálne lymfómy, cez Musshoffovu a „Lugano“ klasifikáciu až po Ruskoneho TNM modifikáciu. Prakticky sa používajú Musshoffova a „Lugano“ klasifikácia.
|
Štádium (Musshof) |
Štádium (Lugano) |
Poznámky |
|
IE1 |
I (len GI postihnutie) |
mukóza |
|
IE2 |
I |
submukóza, musc. propria, seróza |
|
IIE1 |
II (abdominálne postihnutie) |
Perigastrické LU |
|
IIE2 |
II1 (lokálne postihnutie LU) |
vzdialenejšie regionálne LU |
|
II2 (vzdialené postihnutie LU) |
extraabdominálne LU |
|
|
IE |
IIE (penetrácia cez serózu a infiltrácia priľahlých orgánov/tkanív) |
invázia do priľahlých štruktúr, perforácia |
|
IIIE IVE |
IV (diseminované extranodálne postihnutie alebo nadbráničné postihnutie LU) |
diseminácia |
Prognostické faktory
Prognóza pacientov s primárnymi lymfómami žalúdka je vo všeobecnosti lepšia ako prognóza pacientov s črevnými lymfómami. Medzi nepriaznivé faktory patria: hlboká infiltrácia nádoru a penetrácia cez serózu, veľká nádorová masa („bulky“) charakterizovaná zvyčajne ako masa s rozmerom >10 cm, vyššie štádium ochorenia, vyššia hodnota medzinárodného prognostického indexu pri agresívnych lymfómoch (vek >60 rokov, hladina LDH > norma, horší výkonnostný stav, vyššie štádium choroby). Agresívny NHL (DLBCL) žalúdka má horšiu prognózu než MALT lymfóm.
Z hľadiska odpovede na eradikačnú terapiu pri MALT lymfóme žalúdka sa medzi nepriaznivé faktory zaraďuje neprítomnosť infekcie HP, hlboká infiltrácia steny, nodálne postihnutie, prítomnosť t (11;18) a prítomnosť agresívnej zložky v hlbších vrstvách.
Terapia
Liečba závisí najmä od histologického podtypu lymfómu (indolentný MALT verzus agresívny DLBCL), klinickej prezentácie (krvácanie), štádia ochorenia, prítomnosti HP infekcie, klinického stavu pacienta a v neposlednom rade od zvyklostí a skúseností pracoviska. Liečebné modality sa môžu vhodne kombinovať. Terapia lymfómov zažívacieho traktu patrí na špecializované pracoviská.
Eradikačná liečba
Ide o liečbu voľby u pacientov s MALT NHL žalúdka s pozitívnym nálezom HP. Používajú sa štandardné eradikačné režimy, ktorých úspešnosť sa pohybuje medzi 85 – 90 %. K efektu eradikačnej liečby dochádza u 75 – 80 % pacientov, často sa efekt pozoruje až po niekoľkých mesiacoch od liečby, niekedy až po roku od eradikácie. Asi štvrtina pacientov môže byť na eradikáciu HP refraktérna. Po absolvovaní eradikačnej liečby sa kontrolná GFS s biopsiou a vyšetrením HP odporúča opakovať po 3 mesiacoch. Efekt liečby možno kontrolovať aj EUS, prípadne CT vyšetrením. V prípade perzistencie pozitivity HP treba podať 2. líniu eradikačnej terapie.
Eradikácia HP sa odporúča aj u pacientov s agresívnou histológiou a pozitivitou HP spolu s CHT.
Chirurgická liečba
V prípade primárneho lymfómu žalúdka bola parciálna alebo totálna gastrektómia vyhľadávaným spôsobom liečby s vysokou účinnosťou a kurabilitou. Zaťaženie pacienta perioperačnými a najmä pooperačnými komplikáciami a zhoršením kvality života v ére dostupnej, rovnako efektívnej chemoterapie alebo rádioterapie je hlavným argumentom proti chirurgickému riešeniu. Perioperačná mortalita sa pohybuje okolo 5 – 10 %. Nevýhodou je aj možnosť v mnohých prípadoch len parciálnej resekcie nádoru pri rozsiahlom postihnutí alebo parciálna resekcia pri multifokálnom postihnutí. V prípadoch agresívneho lymfómu je riziko recidívy alebo progresie lymfómu v inej lokalite vysoké. Zmysluplným a plne indikovaným je operačné riešenie pri hroziacej alebo už prítomnej vážnej komplikácii (masívne krvácanie, perforácia a podobne). Vhodnou indikáciou chirurgického riešenia je aj ochorenie refraktérne na iné modality liečby.
Rádioterapia (RT)
Použitie rádioterapie ako potenciálne kuratívnej liečby pri primárnych lymfómoch žalúdka závisí od histologického podtypu, štádia ochorenia, predchádzajúcej liečby a stavu pacienta. Samotná RT sa úspešne používa pri lokalizovaných NHL, kde sa pozoruje veľmi dobrý efekt na indolentné lymfómy, najmä pri zlyhaní eradikačnej antiHP liečby alebo u HP negatívnych pacientov.
RT sa využíva ako adjuvantný liečebný postup u pacientov, u ktorých je indikovaná primárne chirurgická liečba s cieľom zníženia výskytu lokoregionálnych recidív po kompletnej resekcii. V prípade inkompletnej resekcie je RT liečebnou modalitou voľby pre pacientov, u ktorých je kontraindikovaná chemoterapia. Úspešnosť RT je vysoká, je vyššia v prípade liečby indolentných lymfómov (80 – 90 % 10-ročné prežívanie) ako pri agresívnych lymfómoch žalúdka. Dávka sa pohybuje podľa rôznych prác medzi 20 – 40 Gy, vyššie dávky (>30 Gy) sa podávajú pri sólovej RT. Optimálny začiatok RT býva približne 4 týždne po operácii. Kombinácia RT s chemoterapiou je vhodným liečebným postupom u pacientov s agresívnym lokalizovaným lymfómom žalúdka, kedy sa podáva limitovaný počet kúr protilymfómovej chemoterapie (napr. 3 – 4 cykly schémy R-CHOP) a následne sa podá rádioterapia. 5-ročné prežívanie pacientov s agresívnym lymfómom po takejto liečbe sa pohybuje medzi 60 – 90 %. RT pri MALT-óme žalúdka má zmysel pri prerastaní cez mukózu a hlbokej infiltrácii a prítomnosti t(11;18).
Chemoterapia (CHT)
Je liečbou voľby pre pacientov s agresívnymi lymfómami žalúdka, kde sa odporúča podávať bez ohľadu na štádium. V súčasnosti je za štandardný režim považovaná chemoimunoterapia (CHT + antiCD20 monoklónová protilátka rituximab), napríklad R-CHOP. Pri lokalizovanom agresívnom NHL je možné použiť kombinovanú chemorádioterapiu (3 – 4 cykly CHT + lokálna RT na žalúdok). Špeciálne liečebné schémy sa používajú v prípade raritnejších podtypov lymfómov žalúdka (Burkittov lymfóm). Riziko perforácie alebo krvácania počas podávania CHT sa nedá vylúčiť najmä pri nádoroch hlboko infiltrujúcich stenu žalúdka a pohybuje sa okolo 10 %. Celkové 5-ročné prežívanie pacientov s agresívnym lymfómom žalúdka sa nelíši od populácie pacientov s nodálnymi agresívnymi lymfómami
Chemoimunoterapia je indikovaná aj u pacientov s generalizovaným MALT-lymfómom, v neprítomnosti agresívnej veľkobunkovej zložky používame režimy R-CVP, R-chlorambucil, R-cyklofosfamid.
Sledovanie pacientov
s primárnymi lymfómami žalúdka
Pacientov s MALT NHL sledujeme v závislosti od efektu liečby, po eradikačnej liečbe HP sa odporúča kontrolná GFS po 3 mesiacoch a ďalší postup podľa lokálneho nálezu (endoskopického, morfologického a kultivačného). Ak je HP stav negatívny aj mikroskopicky, odporúča sa observácia a GFS o 3 až 6 mesiacov.
Pacienti s agresívnymi NHL žalúdka sú sledovaní v prípade remisie ochorenia každé 3 mesiace prvý rok po skončení liečby, v nasledujúcich rokoch sa interval sledovania predlžuje.
Literatúra
1. Ullrich, A., Fischbach, W., Blettner, B.: Incidence of gastric B-cell lymphomas: a population-based study in Germany. Ann Oncol 2002;13, 1120 – 1127
2. Tomíška, M., Vášová, I., Adam, Z., Navrátil, M., Král, Z., Vorlíček, J.: Primární lymfomy zažívacího traktu I.: Klasifikace, patogeneze a diagnostika. Klin Onkologie 15: s 47 – 57, 2002
3. Liang, R., Todd, D., Chan, T. et al: Prognostic factors for primary gastrointestinal lymphoma. Hematol Oncol 13:153 – 163, 1995
4. Tomíška, M., Vášová, I., Adam, Z., Navrátil, M., Král, Z., Vorlíček, J.: Primární lymfom zažívacího traktu II.: Léčba a prognóza. Klin Onkologie 15: 86 – 92, 2002
5. Parsonnet, J., Isaacson, P.G., Path, F. R.: Bacterial infection and MALT lymphoma. N Engl J Med 350:213 – 215, 2004
6. De Jong, D., Aleman, B. M. P., Taal, B. G., Boot, H.: Controversies and consensus in the diagnosis, work-up and teratment of gastric lymphoma: an international survey. Ann Oncol 1999;10, 275 – 280
7. Raderer, M., Chott, A., Drach, J. et al.: Chemotherapy for management of localized high-grade gastric B-cell lymphoma: how much is necessary? Ann Oncol 2002;13, 1094 – 1098
8. Cheung, M. C., Haynes, A. E., Meyer, R. M. et al.: Rituximan in lymphoma: A systematic review and consensus practice guideline from Cancer Care Ontario program in evidence-based care. Cancer Treatment Rev 2007; 33, 161 – 176
9. Plank, L., Vranovský, A.: Stratégia liečby malígnych lymfómov. Lymfómová skupina Slovenskej republiky, 1. vydanie, január 2007, 25 – 27