6) Chemoterapia adenokarcinómu pankreasu

Tomáš Šálek
Jana Kavečanská

Chemoterapiu pri adenokarcinóme pankreasu indikujeme v paliatívnej, adjuvantnej alebo neoadjuvantnej intencii.

Chemoterapia pokročilého karcinómu pankreasu

Pokročilý karcinóm pankreasu je infaustné ochorenie s prežívaním cca 4 mesiace, 20 % pacientov žije rok a 5 rokov len 4 %. Zlá prognóza je daná nešpecifickými príznakmi a tým súvisiacim pokročilým nálezom v čase diagnózy, agresívnym priebehom a absenciou účinnej liečby. Základnou liečebnou modalitou je systémová chemoterapia, i keď vo všeobecnosti konštatujeme nízky počet objektívnych odpovedí a len mierne predĺženie prežívania. Problémom je hodnotenie efektu liečby s potrebou hľadania nových objektívnych parametrov. Bol definovaný pojem klinického benefitu – odpovede, t.j. zníženie intenzity bolesti a spotreby analgetík o 50 % a viac, zlepšenie Karnofského skóre o 20 % a viac alebo zvýšenie hmotnosti o aspoň 7 %.(1) V pesimistickej situácii v liečbe karcinómu pankreasu je aj stabilizácia ochorenia
so zlepšením kvality života akceptovateľným liečebným cieľom.

Monoterapia

5-fluorouracil

5- FU bol pred érou gemcitabínu základný liek pri karcinóme pankreasu. Dáta o účinnosti sú rôzne, Moertel v roku 1976 uvádza približne 20 % (2), Schnall koncom 90. rokov už len 15 % objektívnych odpovedí (3) a výsledky 3 novších randomizovaných triálov sú ešte pesimistickejšie – väčšinou bola dosiahnutá stabilizácia s prežívaním 3,5 – 4,4 mesiaca. Možno povedať, že 5-FU má len malý vplyv na prežívanie pacientov a kontrolu symptómov.

Tabuľka 1: 5-fluorouracil – efektivita v 3 nezávislých randomizovaných štúdiách – upravené (4)

5-FU/ týžd.	pacienti	PR %	SD %	prežívanie (mesiace)	1-r. prežívanie %
500mg/ m2	41	7	N	3,5	N
600mg/ m2	57	0	19	4,41	2
500mg/ m2	97	0	13,4	N	9

PR – parciálna odpoveď, SD – stabilizácia ochorenia, N – neuvedené

Gemcitabín

Gemcitabín ukázal efektivitu vo fáze II (1, 5, 6) a III.(7) Je účinnejší ako 5-FU v počte dosiahnutých klinických odpovedí (24 % vs 4,8 %), objektívnych odpovedí (14,3 vs 5,4 %) a predĺžení prežívania (5,7 vs 4,4 mesiaca). Analýzou pacientov liečených gemcitabínom sa potvrdila odpoveď 12 %, medián prežívania 4,8 mesiaca a 1-ročné prežívanie 15 %.(8) Ostáva otvorená otázka optimálneho spôsobu podania – štúdia fázy II potvrdila dlhšie prežívanie (8 vs 5 mesiacov, 1-ročné prežívanie 29 vs 18 % a 2-ročné prežívanie 9 vs 2 %) pri použití gemcitabínu podávaného rýchlosťou 10 mg/m2/min voči štandardnej infúzii, ale za cenu vyššej toxicity.(9) Dáta je nutné potvrdiť vo fáze III, žiaľ, v klinickej štúdii ECOG 6201 benefit v prežívaní nedosiahol štatistickú významnosť.(10)

Tabuľka 2:
Gemcitabín v dávke 800 – 1000mg/ m2 v štúdiách fázy II (11, 12,13, 14, 15)

	pac	SD%	PR%	PR+SD%	CBR	MS mes
Casper	44	31,8	11	42,8	27,3	6,3
Carmichael	34	18,5	6,3	24,8	28,6	5,6
Rothenberg	63	29,8	10,5	40,3	27,0	3,9
Moore	63	39,9	5,4	45,3	23,8	5,6
Burris	63	39,3	5,4	44,7	23,8	5,7

PR – parciálna odpoveď, SD – stabilizácia ochorenia, CBR – klinická odpoveď, MS – medián prežívania

Kombinovaná chemoterapia

Niektoré práce porovnávajúce gemcitabín s jeho kombináciou s derivátmi platiny, inhibítormi topoizomerázy, taxánmi, antifolátmi a fluoropyrimidínmi naznačovali vyššiu účinnosť dubletu, vo fáze III sa až do uvedenia prác s erlotinibom a kapecitabínom v roku 2005 nepotvrdila superiorita kombinácie a gemcitabín ostával referenčnou liečbou.

Gemcitabín plus fluorované pyrimidíny

Berlin vo fáze III u pacientov liečených gemcitabínom alebo kombináciou s 5-FU uvádza prežívanie 5,4 vs 6,7 mesiaca- diferencia nie je štatisticky významná.(16) Aktuálne sa záujem sústreďuje na kombináciu s kapecitabínom, ktorá ukázala účinnosť v 2 štúdiách fázy III- v SAKK /CECOG bol medián prežívania v kombinácii dlhší, ale nie štatisticky významný.(17) V kľúčovej britskej NCRI štúdii v ramene s kombináciou odpovedalo 2- krát viac pacientov, a o 1,4 mesiaca sa predĺžilo celkové prežívanie.(18) Kombinácia je účinná a dobre tolerovaná.

Gemcitabín plus deriváty platiny

V niektorých prácach s cisplatinou bol vyšší počet objektívnych odpovedí a dlhší čas do progresie, ale nie prežívanie.(19) V štúdii fázy III GERCOR- GISCAD boli pacienti liečení gemcitabínom alebo kombináciou s oxaliplatinou. GemOx je superiórna v čase do progresie (5,8 vs 6,7 mesiacov) a počte odpovedí (27 vs 17 %), predĺženie prežívania zo 7,1 na 9,3 mesiaca nedosiahlo štatistickú významnosť.(20) Nedostatkom práce bol odlišný spôsob podávania gemcitabínu v oboch ramenách (štandardne vs FDR), čo viedlo k otázke, či za pozitívny výsledok je zodpovedná oxaliplatina alebo prolongovaná infúzia gemcitabínu. Odpoveď mala dať štúdia ECOG 6201. Pacienti boli randomizovaní do 3 ramien – štandardný gemcitabín versus gemcitabín v prolongovanej infúzii versus GemOx. Výsledky boli sklamaním – očakávané predĺženie prežívania sa napriek pozitívnemu trendu nepotvrdilo ani v jednom ramene a bolo prekvapivo nízke vo všetkých 3 ramenách – 4,9 vs 6,9 vs 5,9 mesiaca. Na druhej strane, analýza dvoch prác fázy III s platinovými dubletmi potvrdila účinnosť kombinácie v predĺžení času do progresie (6,0 vs 3,8 mesiaca) aj prežívania (9,0 vs 7,3 mesiaca).(10)

Tabuľka 3: Kombinácia gemcitabín plus platina – štúdie fázy III – upravené (19, 20, 21)

	režim	OR%	CBR%	SD%	prežív. (mes.)
Colucci	Gem 1000mg/m2 weekly x 7 Gem 1000mg/m2 weekly x 7 + cDDP 25mg/m2	10,4 31,1	49 53	N N	5 6
Heinemann	Gem 1000mg/m2 D1,8,15 Gem 1000mg/m2 D1,8,15 +cDDP 50mg/m2 D1,8,15	8 10,2	N N	N N	6 7,6
Louvet	Gem 1000mg/m2 weekly Gem 10mg/m2/min D1,15 + oxaliplatina 100mg/m2 D2,16	17,3 26,8	26,8 38,2	N N	7,1 9,0

OR – objektívna odpoveď, CBR – klinická odpoveď, SD – stabilizácia, N – neuvedené

Ostatné kombinácie na báze gemcitabínu

Dublety s irinotekanom, exatekanom, pemetrexedom, taxánmi neprekonali monoterapiu gemcitabínom – viac odpovedí a dlhší čas do progresie sa nepremietol do dlhšieho prežívania.

Tabuľka 4: Najvýznamnejšie
gemcitabínové dublety – efektivita (16, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 27)

	OR	PFS/TTP	OS
+ marimastat (Bramhall)	16	–	5,5
+ 5-FU/LV (Riess)	4,9	3,5	5,9
+ pemetrexed (Richards)	18,3	3,3	6,2
+ CPT-11 (Rocha-Lima)	16,1	3,4	6,3
+ tipifarnib (Van Cutsem)	–	3,7	6,4
+ erlotinib (Moore)	8,6	3,7	6,4
+ 5-FU bolus (Berlin)	6,9	3,4	6,7
+ exatekan (O Reilly)	8,2	3,7	6,7
+ kapecitabín (Cunningham)	14,2	–	7,4
+ cisplatina (Heinemann)	–	4,6	7,6
+ kapecitabín (Herrmann)	10,1	4,8	8,4
+ oxalipatina (Louvet)	26,8	5,8	9,0

OR – objektívna odpoveď, PFS/TTP – čas do progresie, OS – celkové prežívanie

Hormonálna
liečba karcinómu pankreasu

Štúdie s tamoxifenom, oktretidom, kortikoidmi a LH-RH agonistami nepotvrdili ich účinnosť.

Cielená liečba pokročilého karcinómu pankreasu

Karcinóm pankreasu je chemorezistentné ochorenie s možnosťou uplatnenia cielenej liečby – blokátorov EGFR, VEGF, COX 2, inhibítorov matrixmetaloproteináz a farnezyltransferáz.

Gemcitabín plus erlotinib

Štúdia fázy III potvrdila štatisticky signifikantné, ale klinicky málo významné predĺženie prežívania (6,4 vs 5,9 mesiaca).(27) Je otázne a doteraz táto otázka nebola jednoznačne zodpovedaná, či pri benefite predĺženia prežívania 0,49 mesiaca je možné akceptovať túto kombináciu ako nový štandard terapie pokročilého karcinómu pankreasu.

Gemcitabín plus cetuximab

Cetuximab s gemcitabínom vo fáze II indukoval 12 % čiastočných odpovedí a 63 % stabilizácií s mediánom trvania odpovede 3,8 a prežívaním 7,1 mesiaca.(28) Žiaľ, výsledky fázy III nepotvrdili benefit pridania cetuximabu ku gemcitabínu z titulu predĺženia prežívania liečených pacientov.(29)

Gemcitabín plus bevacizumab

Vo fáze II s gemcitabínom a bevacizumabom dosiahlo 21 % pacientov parciálnu odpoveď, 46 % stabilizáciu s mediánom času do progresie 5,8 a prežívaním 8,8 mesiaca.(30) Štúdia CALB 80303 fázy III porovnávajúca kombináciu voči bevacizumabu nepotvrdila benefit pridania monoklonálnej protilátky k chemoterapii v zmysle predĺženia prežívania pacientov.(31)

Chemorádioterapia lokálne pokročilého ochorenia

Americká skupina GITSG prezentovala v roku 1979 výsledky práce, v ktorej boli pacienti liečení rádioterapiou alebo chemorádioterapiou s 5-FU. Superiórne výsledky s chemorádioterapiou viedli v USA k jej etablovaniu ako štandardu liečby lokálne pokročilej choroby. V Európe tento postup nie je všeobecne akceptovaný a niektoré centrá preferujú pre menšiu toxicitu chemoterapiu. Perspektívne je využitie gemcitabínu v rôznych dávkovacích režimoch, vrátane nízkych dávok ako rádiosenzitizéra.

Adjuvantná liečba karcinómu pankreasu

Po kompletnej resekcii prežíva 5 rokov len 25 % pacientov, čo naznačuje potrebu adjuvancie. Výsledky štúdie GITSG svedčia v prospech adjuvantnej chemorádioterapie – prežívanie 20 vs 11 mesiacov v porovnaní so samotnou resekciou.(32) Napriek kritikám – absencia priamej komparácie s chemoterapiou a malý súbor pacientov – sa adjuvantná chemorádioterapia s 5-FU stala štandardom v USA. EORTC štúdia porovnávajúca chemorádioterapiu voči samotnej resekcii naznačila trend k zlepšeniu prežívania, nedosiahla však štatistickú výzamnosť.(33) Naopak, ESPAC-1 potvrdila benefit adjuvantnej chemoterapie, ale nie chemorádioterapie.(34) Perspektívne je nahradenie 5-FU gemcitabínom zatiaľ v prácach fázy II. Očakávané sú výstupy štúdie ESPAC-3 – adjuvantná chemoterapia s  5-FU versus gemcitabín versus observácia. O účinnosti regionálnej chemoterapie svedčí niekoľko menších prác, ktoré viedli k zahájeniu ESPAC-2 porovnávajúcej intrarteriálnu chemoterapiu, rádioterapiu a observáciu po resekcii.

Neoadjuvantná liečba karcinómu pankreasu

Cieľom neoadjuvancie je zmenšenie nádoru a umožnenie chirurgického výkonu. Predoperačná rádioterapia nie je účinná. Chemorádioterapia s 5-FU alebo gemcitabínom sa ukázala ako efektívna v niekoľkých malých štúdiách fázy II, s resekabilitou v 60 – 80 % a mediánom prežívania 16 – 36 mesiacov. Jedna z najväčších je RTOG/SWOG/ECOG štúdia s 5-FU a gemcitabínom pred a po chemorádioterapii u resekovaných pacientov, jej výsledky očakávame. Okrem tejto štúdie sa uvádzajú početné práce s rôznym dizajnom kombinujúce 5-FU, gemcitabín alebo iné cytostatiká s rádioterapiou. Ďalšou alternatívou je neadjuvantná chemoterapia na báze 5-FU a gemcitabínu. Dostupné dáta sú však prevažne zo štúdií fázy II na menších súboroch pacientov, s potrebou ďalšej evaluácie.(35)

Literatúra

1. Rothenberg, M. L. et al.: A phase II trial of gemcitabine in patients with 5-FU-refractory pancreas cancer. Ann Oncol 7: 347 – 53, 1996

2. Carter, S. K., Comis, R. L.: The integration of chemotherapy into a combined modality approch for cancer treatment. VI. Pancreatic adenocarcinoma. Cancer Treat Rev 2: 193 – 214, 1975

3. Schnall, S. F.: Chemotherapy of adenocarcinoma of the pankreas. Semin Oncol Rev 1996 Apr; 23(2): 220 – 8

4. Abbruzzese, J. L.: Pancreatic Cancer: Overview of current and future therapeutic approaches, Educational Book, ASCO 33-rd Annual Meeting, May 17 – 20, Denver, CO, 1997, 65 – 70

5. Carmichael, J., Fink, U., Russel, R. C. G. et al.: Phase I study of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 73: 101 – 105, 1995

6. Casper, E. S., Green, M. R., Kelsen, D. P. et al.: Phase II trial of gemcitabine in patients with adenocarcinoma of the pancreas. Invest New Drugs 12: 29 – 34, 1994

7. Burris, H. A., Moore, M. J. et al.: Improvements on survival and clinical benefit with gemcitabin as first line therapy for patients with advanced pancreas cancer. A randomized trial. J Clin Oncol 15: 2403 – 2413, 1997

8. Storniolo, A. M., Enas, M. H., Brown, C. A., Voi, M. et al. An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine, Cancer 85: 1261 – 1268, 1999

9. Tempero, M. et al.: Randomized phase II comparison of dose- intense gemcitabin: Thirty- minute infusion and fixed dose rate infusion in patients with pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 21: 3402 – 3408, 2003

10. Poplin, E., Levy, D. E. et al.: Phase III trial of gemcitabine 30- minute infusion versus gemcitabine FDR versus gemcitabine + oxaliplatin in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol (Meeting Astracts) 2006

11. Casper, E. S.: Phase II of gemcitabine in patients with adeno carcinoma of pancreas. Invest New Drugs 12: 29 –34, 1994

12. Carmichael, J.: Clinical response benefit in patients with advanced pancreatic cancer. Dig 58: 503 – 7, 1997

13. Rothenberg, M. L.: New developments in chemoth. for patients with advanced pancreatic cancer. Oncol 10: 18 – 22, 1996

14. Moore, M. J.: Brief communication: a new combination in treatment of advanced pancreatic cancer. Semin Oncol 32: 5 – 6, 2005

15. Burris, H. A. et al.: Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first- line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a radomized trial. J Clin Oncol Jun 15: 2403 – 13, 1997

16. Berlin, J. et al.: Phase III study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma: ECOG Trial E 2297. J Clin Oncol 15: 3270 – 3275, 2000

17. Herrmann, R. et al.: Gemcitabine plus capecitabine versus G alone in locally advanced pancreatic cancer. A randomized phase III trial SAKK/ CECOG. Proc Am Oncol, 2005

18. Cunningham, D., Chau, I. et al.: Phase III randomized comparison of gemcitabine versus GEMCAP in patients with advanced pancreatic cancer. Eur J Cancer, Suppl 3: 4, 2005

19. Heinemann, V. et al.: A phase III trial comparing gemcitabine plus cisplatin vs gemcitabine alone in advanced pancreatic carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 22: 250, 2003

20. Louvet, C. et al.: Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced pancreatic cancer: GERCOR and GISCAID phase III trial. J Clin Oncol 23: 3509 – 3516, 2005

21. Colucci, G. et al.: Gemcitabine alone or with cisplatin for the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic carcinoma: a prospective, randomized phase III study. Cancer: 902 – 910, 2002

22. Rocha-Lima, C. M. S. et al.: Irinotecan plus gemcitabine results in no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer despite increased tumor response rate. J Clin Oncol 22: 3776 – 3783, 2004

23. O‘Reilly, M. et al.: A randomized phase III of exatecan and gemcitabine vs gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer, J Clin Oncol 22: 314, 2004

24. Richards, D. et al.: A randomized phase III study comparing gemcitabine plus pemetrexed versus gemicitabin in patients with locally advanced and metastatic pancreas cancer. J Clin Oncol 22: 314, 2004

25. Van Cutsem et al. Phase III trial of gemcitabine plus tipifarnib compared with gemcitabine pus placebo in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 8: 1430 – 1438, 2004

26. Bramhall, S. R. et al.: A double blind placebo controlled, randomised study gemcitabine vs marimastat with gemcitabin and placebo in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 87: 161 – 167, 2002

27. Moore, M. J. et al.: Erlotinib improves survival when added to gemcitabine in patient with advanced pancreatic cancer: A Phase III trial NCIC- CTG. Proc 2005 GI cancer symposium, Orlando, FL, Jan 27 – 29, 2005

28. Xiong, H. O. et al.: Cetuximab, a monoconal antibody targeting EGFR, in combination with gemcitabin for advanced pancreatic cancer: A multicenter phase II trial. J Clin Oncol 22: 2610 – 2616, 2004

29. Philip, P. A., Benedetti, J., Fenoglio-Preiser, C. et al.: Phase III study of gemcitabine [G] plus cetuximab [C] versus gemcitabine in patients [pts] with locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma [PC]: SWOG S0205 study. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1 – 5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA4509.

30. Kindler, H. L.: Bevacizumab plus G in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 22: 315s, 2004

31. Kindler, H. L., Niedzwiecki, D., Hollis, D., Oraefo, E., Schrag, D., Hurwitz, H., McLeod, H. L., Mulcahy, M. F., Schilsky, R. L., Goldberg, R. M.: Cancer and Leukemia Group B: A double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of gemcitabine (G) plus bevacizumab (B) versus gemcitabine plus placebo (P) in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (PC): A preliminary analysis of Cancer and Leukemia Group B (CALGB. J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 4508

32. Further evidence of effective adjuvant chemoradiation following curative resection of pancreatic cancer: Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 59: 2006 – 2010, 1987

33. Klinkenbijl, J. H., Jeekel, J., Sahmoud, T. et al: Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: Phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Seurg 230: 776 – 784, 1999

34. Neoptolemos, J. P., Stocken, D. D., Fries, H. et al: A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 350: 1200 –1210, 2004

35. Benson, A. B.: III et al. Pancreatic, neuroendocrine GI and adrenal cancers.Cance Management: A Multidisciplinary Approach, 9th Edition, 2005 – 2006