Peter Mlkvý
Medzi tumory pankreasu patria všetky benígne a malígne pankreatické lézie, vychádzajúce buď z matrixu (parenchýmu a duktálneho systému) resp. zriedkavejšie zo spojivového tkaniva. Podľa pôvodu ich rozdeľujeme na exokrinné a endokrinné. Adenokarcinóm tvorí až 95 % nádorov pankreasu, pričom duktálny je asi 9 krát častejší ako acinárny a s vyše 80 % predstavuje najčastejšiu formu exokrinného karcinómu a taktiež typickú formu karcinómu pankreasu. Ďalej nasleduje ampulárny a papilárny karcinóm a zvyšných 5 % predstavujú raritné a endokrinné malignity ako cystadenokarcinóm, malígny intraduktálny papilárny mucinózny tumor (IPMT) sarkóm, malígny lymfóm… (1) (tab. 1)
Tabuľka 1. Malígne nádory pankreasu
|
Tumory vychádzajúce z duktálnych buniek |
|
Duktálne adenokarcinómy – Vysokodiferencovaný adenokarcinóm – Nízkodiferencovaný adenokarcinóm – Hlienotvorný (signet ring cell) adenokarcinóm – Anaplastický adenokarcinóm – Adenoskvamózny adenokarcinóm |
|
Ampulárne a papilárne karcinómy |
|
– Mucinózny cystadenóm (cystadenokarcinóm) – Veľkobunkový adenokarcinóm s osteoklastickými bunkami |
|
Karcinómy vychádzajúce z acinárnych buniek |
|
– Solídne cystický karcinóm – Karcinóm z acinárnych buniek – Acinárny cystadenokarcinóm |
|
Tumory z nejasnou histogenézou |
|
– Pankreatoblastóm – Pleiomorfný malobunkový karcinóm |
|
Solídne cystický alebo papilárne cystický adenokarcinóm |
|
– Nonepiteliálne tumory – Primárny pankreatický lymfóm |
Karcinóm pankreasu má zlú, prakticky 20 rokov sa nemeniacu prognózu, pričom 5-ročné prežívanie predstavuje len 1 – 3 %, kedy je rozhodujúca veľkosť tumoru. Toto prežívanie sa zvyšuje pri veľkosti do 20 mm, bez postihnutia lymfatických uzlín sa zvyšuje až na 30 %. Dôležitú úlohu tu zohráva aj R 0 resekcia, kde pri pacientoch s malými tumormi do 10 mm a najmä bez postihnutia lymfatických uzlín sa päťročné prežívanie pohybuje na skúsených pracoviskách od 16,5 do 24,5 %. Ak si položíme otázku prečo je karcinóm pankreasu taký agresívny, tak sa dotýkame najmä klinických problémov terapie, ako sú lokálny rast tumoru, jeho invazivita s infiltráciou, tvorba metastáz a tiež rezistencia na liečbu. Možnosť priblížiť sa k odpovediam na uvedené otázky môže poskytnúť štúdium biologickej povahy tohto nádoru.
Duktálny adenokarcinóm
Okrem environmentálnych činiteľov hrajú dôležitú úlohu v etiopatogenéze karcinómu pankreasu genetické a molekulárne faktory. Na základe pokrokov v histológii a v molekulárnej biológii sa podarilo zistiť postupné genetické a morfologické zmeny v duktálnych bunkách pankreasu. V princípe možno dať do súvisu sekvenciu postupných geneticko-morfologických zmien pri vzniku karcinómu pankreasu so vznikom kolorektálneho karcinómu (tzv. Vogelsteinova teória).
V súčasnosti už nie sú žiadne pochybnosti v pankreatoduktálnej morfológii v kritériách pankreaticko- intraepiteliálnej neoplázie (Pan IN) rozdelenej do 4 štádií – Pan IN-1A, Pan IN-1B, Pan IN-2, Pan IN-3, a PADC – zahŕňajúce zmeny od hyperplázií cez dyspláziu až po malígne zvrhnutie (PDAC – pankreatický duktálny karcinóm). Pri Pan IN-A sú typické hyperplastické zmeny, pri Pan IN-1B ľahké dysplastické zmeny, pri Pan IN-B stredné a pri Pan IN-C ťažké dysplastické zmeny. Na molekulárnej úrovni sa pozorujú zvýšené mutácie Her 2 (neu a K-ras na úrovni Pan IN-1A – Pan IN-1B), supresorového génu proteínu p 16 (na úrovni Pan IN-2, ktorej sa venuje v súčasnosti najväčšia pozornosť) a p 53, DPC4 a BRCA 2 (na úrovni Pan IN-3). (2, 3) (obr. 1.)
Čo sa týka genetických zmien u Pan IN-1, pozorovali sa mutácie u K ras kodónu 12 v 4 až v 40 % a skrátenie telomerázy ako indikátora genetickej nestability v 100 %. Pri Pan IN-2 mutácie K ras kodónu sa pozorovali už v 40 %, strata heterozygozyty – LOH 9p (p 16) v 46 %, LOH 17p (p 53) v 77 %, LOH 18q (DCP4) v 58 % a takisto skrátenie telomerázy v 100 %. Pri Pan IN-3 je K ras kodónu12 mutácia prítomná už v 90 %, LOH p9 (16 p) v 88 %, LOH 17p (p53), LOH 18q (DCP4) v 89 % s DCPR mutáciou v 40 % a rovnakým 100 % skrátením telomerázy. V následnosti sa zmeny z Pan IN-l A na Pan IN-B, začínajú mutáciami K ras kodónu 12, pokračujú z Pan IN-1B na Pan IN-2 zmenami na p 21 a následnou kaskádou zmien z Pan IN-3 na invazívny PDAC – ako LOH p9, p7, q18, mutáciami p16, p53, DCPR, ako aj mutáciami BRCA 2.
V časovej súvislosti sa zmeny z Pan IN-1 na Pan IN-2 udávajú v rokoch, z Pan IN-2 na Pan IN-3 v mesiacoch a z Pan IN-3 na PDAC dokonca v niekoľkých týždňoch, pričom sa posledné 2 štádiá (mesačné resp. týždňové intervaly) popisujú aj ako „tanec na Vezuve“. V diagnostike sa najčastejšie používa štvorica génových mutácií K ras, p16, p53, ako aj SMAD4, ktoré sú prítomné od 90 do 50 % v PDAC. (3)
V niekoľkých prácach sa zisťovala aj prítomnosť Pan IN-1 v normálnom pankrease, v teréne chronickej pankreatitídy a u pacientov s pozitívnou rodinnou anamnézou pankreatického duktálneho karcinómu (PDAC). V normálnom pankrease sa pozorovala prítomnosť Pan IN-1 (zriedka Pan IN-2) v 40 až 70 % osôb vo veku nad 40 rokov, zatiaľ čo mutácia k Ras sa pohybovala od 16 do 38 %. Temer identické výsledky pri Pan IN-1 (zriedka Pan IN-2) sa pozorovali u pacientov nad 40 rokov v teréne chronickej pankreatitídy, avšak mutácia k Ras sa vyskytovala o niečo častejšie, a to v 18 až v 60 %. Významné odchýlky sa pozorovali u príbuzných pacientov s výraznou pozitívnou anamnézou PDAC, a to Pan IN-1 a Pan IN-2 mutácie boli prítomné v 90 až 100 % a pozorovala sa aj prítomnosť Pan IN-3, a to v 8 až 17 %. Mutácie K ras boli prítomné až u 80 % pacientov. (4, 5, 6)
Karcinóm z acinárnych buniek
Pri karcinóme acinárnych buniek pri strate heterozygozyty sú popisované najmä LOH 1p, 4q, 11p a 16q. Pri solídnych pseudopapilárnych neopláziách sa pozoruje beta cateninová mutácia a naopak – nie sú známe straty heterozygozyty. Pri endokrinných neopláziách sa popisujú mutácie na Menin géne (MEN 1) a straty heterozygozyty LOH 11q a 3p.
Lokálny rast tumoru je spôsobený aktiváciou rastových faktorov a ich receptorov, pričom z rastových faktorov sú to najmä EGF m TGF alfa, Amphiregulin, ale tiež aj Cripto, Epiregulin a Betacellulin. Z receptorov je to predovšetkým HER 1 (EGFR) a c-erbB-3 (HER 3) ako aj čiastočne c-erb B-2 (HER 2). (6, 7) Nadmerná expresia vaskulárnych rastových faktorov (VEGF) je indukovaná najmä hypoxiou a predstavuje zlý prognostický faktor, resp. známku skorej recidívy.(7, 8, 9) Podobne pôsobí aj expresia autokrinného regulatórneho rastového faktoru pleiotrofínu. (10, 11)
Viaceré práce sa zaoberali aberovanou expresiou proteínov pri pokročilých, resp. včasných formách karcinómu a prekanceróznych dysplastických lézií pankreasu. Dôležitú úlohu by tu mohla zohrať strata Fas, resp. expresia Fas ligandov, pri ktorej pankreatické tumorové bunky unikajú fyziologickej apoptóze. (4, 5)
Neurálna invazivita je ďaľšou charakteristikou tohto nádoru, pričom perineurálna invazivita je prítomná až v 88 %, čo je podstatne vyššie perento v porovnaní s kymfogénnou invazivitou (prítomnou v 31 %,) resp. vaskulárnou, ktorá je prítomná len v 2 %. Za neurálnu invazivitu sú zodpovedné najmä neurálny rastový faktor (NGF) asociovaný najmä s invazivitou a TrkA associovaný hlavne s bolestivosťou. (12)
Pri 95 % karcinómov pankreasu sa pozorujú mutácie na 12 kodóne K ras protoonkogénu.
Mutácie vedú k permanentnej aktivácii Ras-proteínu, ktoré hrajú kľúčovú úlohu v signálovej transdukcii rastových faktorov. Ich dlhodobá aktivácia môže viesť až k nekontrolovateľnému bunkovému rastu. Mutácie tumorsupresorového génu p53 sú prítomné v cca 60 % karcinómov pankreasu. (12, 13)
Intraduktálne papilárne mucinózne tumory (IPMT)
Intraduktálne papilárne mucinózne tumory (IPMT) prvýkrát popísané v r. 1982 (sú od 90. rokov pozorované ako najčastejšie cystické prekancerózy a v pokročilejšom štádiu – neop lázie pankreasu) v rámci relatívne nízkeho počtu cystických neoplázií (Existenciu IPMT) pôvodne popisovaných ako cystadenómy (už v 60. – 80. rokoch potvrdila retrospektívna štúdia Mayo Clinic vyšetrením 4000 nálezov s pozitívnym nálezom IPMT u 21 prípadov). (26) Je tu prítomná zvýšená expresivita mucínov z gastricko foveolárnych ako aj z pylorických žliazok (vo včasných štádiách Pan IN) ako aj sialyl Tn expresia (v neskorých Pan IN štádiách) a iných regulatórnych sekretorických génov). (27) Malígnemu zvrhnutiu predchádzajú mutácie K ras a ostatných regulatórnych génov najmä p 53 a DCP4 v neskorších štádiách. (12, 13, 14)
Rizikové faktory vzniku karcinómu pankreasu
Rizikové faktory vzniku karcinómu pankreasu môžeme rozdeliť do troch väčších skupín, medzi ktoré patria neovplyvniteľné faktory, ovplyvniteľné faktory a sprievodné ochorenia s vyšším rizikom.
Neovplyvniteľné faktory
Vek
Karcinóm pankreasu je ochorením starších ľudí, pričom medián veku v USA je 71,9 %, pričom sa pohybuje v rozptyle najmä od 65 do 79 rokov. Výskyt tohto ochorenia pod hranicou 30 rokov je vzácnosťou. (15)
Pohlavie
Karcinóm pankreasu sa vyskytuje častejšie u mužov, pričom pomer voči ženám sa v rôznych štúdiách popisuje od 1,3: l až po 1,7: 1,0. (15, 16)
Hereditárne faktory
Vyše 90 % karcinómov pankreasu je sporadických, pričom populačné riziko vzniku karcinómu je menej ako 1 %. Približne v 10 % prípadoch sa pozorujú dedičné genetické mutácie, najčastejšie autozomálne dominantného typu. O familiárnom karcinóme pankreasu hovoríme pri postihnutí 2 prvostupňových príbuzných , alebo 3 príbuzných, pričom jeden z nich má karcinóm pankreasu do 50 rokoch života. Riziko ochorenia na karcinóm pankreasu vzrastá pri postihnutí l prvostupňového príbuzného 4 – 5-násobne, pri postihnutí 2 prvostupňových 6 – 7-násobne a pri postihnutí 3 prvostupňových príbuzných až 32-násobne.
Medzi najčastejšie ochorenia patria: (15, 16, 17)
Hereditárna pankreatitída
Je autozomálne dedičným ochorením so 40-násobne zvýšeným rizikom vzniku karcinómu pankreasu vznikajúcim už v detskom veku. Gén asociovaný s hereditárnou pankreatitídou je autozomálne dominantný PRSS1 (s mutáciami na kodóne 29 a 122) a patrí medzi kationické trypsinogény. Mutácia trypsinogénového génu, ale najmä aj prítomná mutácia sekretorického proteázového inhibítoru trypsínu Kazal typu 1 recesívneho génu SPINK1sú zodpovedné za prevažnú väčšinu foriem nielen hereditárnej pankreatitídy, ale aj tropickej kalcifikujúcej pankreatitídy. (TCP) Mutácie ďalších autozomálne recesívnych génov ako CFTR (s výskytom pri mukoviscidóze), kationického trypsinogénu (s mutáciami kodónov 16, 22, 23) a možná mutácia génu alfa1 antitrypsínu sa uvádzajú v etiopatogenéze hereditárnej pankreatitídy. Kumulatívne riziko hereditárnej pankreatitídy vznikajúcej v detskom veku (s genetickou mutáciou diagnostikovanou priemerne v 10 – 14 roku života, so 40 % rizikom vzniku exokrinnej insuficiencie a 18 % anamnézou resekčného výkonu) – pre vznik karcinómu pankreasu – spravidla po 50. roku života predstavuje 44 % (18, 19, 20, 21, 22).
Peutz-Jeghersov syndróm
Pacienti s Peutz-Jeghersovým syndrómom (PJS) majú až 36 % riziko vzniku karcinómu pankreasu, pričom ženy s PJS majú navyše až 20 % riziko vzniku ovariálneho karcinómu, pričom riziko vzniku karcinómu prsníka a pľúc je u nich takisto zvýšené, Gén asociovaná s PJS je tumor supresorový gén STK 11. (18, 19)
Familiárny atypický mnohopočetný mole- a melanómový syndróm (FAMMMS)
Familiárny atypický mnohopočetný mole- a melanómový syndróm (FAMMMS) s 1 prvostupňovým, resp. 1 alebo 2 druhostupňovými príbuznými – je charakterizovaný veľkým počtom melanocytových atypických névov – asymetrického vzhľadu so subepidermálnou fibropláziou a lentiguóznou melanocytovou hyperpláziou – predstavujú až 17 % zvýšené riziko vzniku karcinómu pankreasu. Pričom FAMMMS je asociovaný s mutáciou CDKN2A génu. CDKN2A gén (uvádzaný tiež ako p16 a MST1) gén je tumor supresorovým génom. (19)
Hereditárny prsníkový a ovariálny karcinóm (HBOC)
Niektoré štúdie popisujú zvýšené riziko vzniku karcinómu pankreasu u pacientiek s karcinómom prsníka s pozitivitou BRCA 2 tumor supresového génu, ktoré sa pohybuje až do10 %.
Hereditárny non polypózny kolorektálny karcinóm (HNPCC)
Tiež nazývaný aj Lynchov syndróm prestavuje okrem hlavnej asociácie s kolorektálnym karcinómom zvýšené asi 5 % riziko vzniku karcinómu pankreasu a takisto aj 10 % zvýšené riziko vzniku karcinómu ovaria. Najčastejšími mutáciami sú mutácie génov MLH 1, MSH 2 a MSH 6. (19)
Ostatné hereditárne syndrómy asociované s karcinómom pankreasu
• Familárna adenomatózna polypóza – Gardnerov syndróm (APC gén)
• Li-Fraumeniho syndróm (gén TP 53)
• Syndróm von Hippel Lindau (gén VHL)
• Mnohopočetná endrokrinná neoplázia typu I-MEN I (gén MEN I)
• Ataxia teleangiectatica (gén ATM) (19)
Ovplyvniteľné faktory
Výživa a telesná aktivita
Zvýšený príjem živočíšnych tukov, tiež bielkovín a najmä zvýšený celkový energetický prísun sú považované za rizikový faktor karcinómu pankreasu. Niektoré štúdie považujú za rizikovú aj dennú konzumáciu mäsa. Takisto úpravy stravy smažením a grilovaním, pri ktorej dochádza k pyrolýze bielkovín sú považované za kancerogénne. Podobne je to aj s nadbytkom tukov v strave zvyšujúcim podiel liporeoxidov a voľných kyslíkových radikálov. Zvýšený BMI nad 30 predstavuje 1,8:1 zvýšené riziko vzniku karcinómu pankreasu. Naproti tomu konzumácia ovocia a zeleniny, cvičenie s udržiavaním si optimálnej hmotnosti sú považované za protektívne faktory. Konzumácia kávy sledovaná v celej rade epidemiologických štúdií nepreukázala zvýšené riziko pre vznik karcinómu pankreasu. (23)
Alkohol
Viacero štúdií poukazuje na zvýšené riziko vzniku karcinómu pankreasu pri konzumácii alkoholu, ktoré sa pohybuje okolo 3:1, a to u osôb s konzumáciou 6 a viac nápojov denne. (21) Naopak ojedinelé štúdie poukazujú, že konzumácia alkoholu (vrátane „tvrdých“ destilátov) nepredstavuje zvýšené riziko vzniku karcinómu pankreasu, ktoré sa zvyšuje len pri súčasnej kombinácii s fajčením. (24)
Fajčenie
Fajčenie patrí k najvýznamnejším rizikovým faktorom karcinómu pankreasu. Riziko je však podstatne nižšie ako pre bronchiálny karcinóm. Relatívne riziko sa pohybuje od 2 do 6 v závislosti od dĺžky fajčenia a počtu vyfajčených cigariet. Takisto aj fajčenie cigár a fajky prestavuje zvýšené, asi 2-násobné riziko vzniku karcinómu pankreasu.Vplyv fajčenia ako rizikového faktoru vzniku karcinómu pankreasu potvrdili viaceré štúdie tak u familiárnych foriem karcinómu pankreasu, ktoré predstavujú približne 10 % všetkých karcinómov pankreasu, kde je zvýšené riziko u mužov fajčiarov nad 50 rokov (20), ako aj u sporadických karcinómov pankreasu, kde sa pri počítačovo simulovanom modeli zistila redukcia vzniku karcinómu pankreasu o 4 % pri redukcii fajčenia o 30 – 45 %. (25, 26)
Pracovné prostredie
Pracovné prostredie a dlhodobejšia expozícia so škodlivými látkami, resp. práca v určitých odvetviach priemyslu sa na základe epidemiologických štúdií ukázali rizikové okrem iných nádorových ochorení aj pre karcinóm pankreasu. Kauzatívna úloha azbestu sa jednoznačne v tejto súvislosti neobjasnila. Naopak ionizujúce žiarenie (riziko až 4,3), styk s ropnými produktami (riziko od 2 do 9), práca v gumárenskom, kožiarskom a textilnom priemysle (riziko od 2 do 7), ako aj s pesticídami a herbicídami (riziko okolo 2) predstavujú zvýšené riziko pre ochorenie na karcinóm pankreasu. (27)
Sprievodné ochorenia
Chronická pankreatitída
Ochorenie na chronickú pankreatitídu patrí tiež medzi rizikové faktory zvyšujúce riziko vzniku karcinómu pankreasu od 3,6 do 24,3 – a to aj v závislosti od dĺžky sledovania výživy a konzumácie alkoholu. Chronická pankreatitída – v prospektívnej štúdii 715 pacientov sledovaných 10 rokov sa zistilo 14 prípadov karcinómu pankreasu, čo predstavuje až 18-násobné zvýšené riziko. Pri 5-ročnom časovom intervale v podskupine fajčiarov toto riziko predstavuje 15,6 %. (28) Unicentrická štúdia s 393 pacientami s diagnózou chronickej pankreatitídy, ktorí boli sledovaní 9 rokov s pozorovaným vznikom 4 prípadov karcinómu pankreasu, čo predstavuje zvýšenie relatívneho rizika o 19 %. Podobné výsledky dosiahla aj multicentrická Loewenfellsova štúdia. (29)
Diabetes mellitus
Niektoré štúdie poukazujú na riziko vzniku karcinómu u diabetikov od 2,4 do 6,5. Zdá sa byť prítomná asociácia vzniku karcinómu pankreasu pri existujúcom diabetes mellitus, avšak na druhej strane naopak možno pozorovať vznik diabetu na základe už prítomného karcinómu pankreasu. Pri prospektívnej kohortnej štúdii 45 000 pacientov počas 25 rokov bolo zaregistrovaných celkovo 139 úmrtí na karcinóm pankreasu, čo predstavuje približne 2-násobné riziko oproti normálnej populácii. (25) Diabetes mellitus sa popisuje ako potenciálny etiologický ko-faktor karcinómu pankreasu, keď riziko jeho vzniku stúpa u pacientov s diabetom trvajúcim dlhšie ako 5 rokov, a to liečených inzulínom o 6,5 násobok, oproti pacientom na perorálnych antidiabetikách, kde riziko vzrástlo na 2,1 násobok. (26, 30)
Gastrektómia, cholecystitída, cholelitiáza
Pri týchto ochoreniach sa takisto uvažuje s možnou asociáciou s karcinómom pankreasu. Pri gastrektómiách pre pepické ochorenie sa riziko pohybuje okolo 5, avšak treba zrejme vziať do úvahy aj ostatné faktory výživy, najmä fajčenie. U pacientov s cholecystitídou a cholelitiázou niektoré štúdie poukazujú na zvýšené 2,5 riziko vzniku karcinómu pankreasu.
Stavy po cholecystektómii naopak nepredstavujú zvýšené riziko vzniku karcinómu pankreasu ako poukazuje kohortná štúdia s 270 000 pacientami..(31, 32)
Literatúra
1. AGA Medical Statement: Epidemiology, diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Gastroenterology, 117, 1999, 1463 – 84
2. Su, H. G. S., Kern et al.: Molecular genetics of ductal pancreatic neoplasia. Curr. opinion Gastroenterol,16, 200, 419 – 25
3. Hruban, N. S., Adsay, R. W., Compton, C. et al.: Am J Surg Pathol, 25, 579, 2001
4. Luettges, A. et al.: Wirchows Arch, 435 – 461, 1999
5. Andea, G. et al.: Med pathol. 16, 996, 2003
6. Brune, H. et al.: Am J Surg Pathol 30, 1067, 2006
7. Bernstoff, W., Glickmann, J. et al.: Fas and Fas ligand expresion in normal pancreas and pancreatic tumors. Implications for imunne privilege and immune escape. Cancer, 94, 2002, 2552 – 2560
8. Gerdes, B., Ramsawam, A. et al.: p16ink 4A is a Prognostic Marker in Resected Ductal Pancreatic Cancer. Annals of Surgery 235, 2002, 51 – 59
9. Zhu, W. et al.: Biochem Biophysics Res, 1876 – 1884, 2009
10. Niedergethmann, M., Hildebrand, R. et al.: Expression of Endothelial Growth Factor Predicts Early Reccurence and Poor Prognosis After Currattive Resection of Ductal Adenocarcinoma of Pancreas. Pancreas, 25, 2002, 122 – 129
11. Klomp, H. J., Zemial, O. et al.: Significance of expression of the growth factor pleiotrophin in pancreatic cancer patients. Clinical Cancer Research, 8, 2002, 823 – 827
12. Raimondo, M., Tachinaba, I., DiMagno, E. P. et al.: Invasive cancer and survival of intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas. SmJ Gastroenterol, 97, 2002, 2553 – 2558
13. Patel, S. A., Adams, R. et al.: Genetic analysis of invasive carcinoma arising from intraductal oncocytic papillary neoplasm of the pancreas. Am J Surg Pathol, 26, 2002, 1071 – 1077
14. Biankin, A. V., Biankin, S. A. et al.: Aberrant p16 (INK 4A) and DPC4/Smad 4 expression in intraductal papillary mucinuous tumors of the pancreas is associated with invasive ductal adenocarcinoma. GUT, 50, 2002, 861 – 868
14. Tollefson, M. K., Lipsch, K. D. et al.: Intraductal Mucinous Papillary Neoplasm: Did it exist prior to 1980? Pancreas 26, 2003, 55 – 58
15. Nagakawa, I. et al.: Int J of Pancreatol,1998, 10, 113 – 118
16. Classen et al.: Innere Med.: Exokrinne Pankreastumoren, Urban + Fischer Auflage, 2003, 1384 – 90
17. Parker, S. L.,Tong, T. et al.: Cancer statistics, 1997, CA Cancer J Clin 47 (1), 1997, 5 – 27
18. Howes, L., Lerch, M. M. et al.: Clinical and genetic characteristic of hereditary pancreatitis in Europe. Clin Gastroent Hepatol, 2, 2004, 252 – 261
19. Ellis, L., Lerch, M. M. et al.: Genetics for pancreatic Cancer. Pancreatology 1 (5) 2001, 405 – 15
20. Modolell, I., Alvarez, A. et al.: Gastrointestinal, liver and pancreatic involvement in adult patients with cystic fibrosis. Pancreas, 22, 2001, 395 – 399
21. Schneider, A., Pfutzer, R. H. et al.: Limited contribution of the SPINK1 N 34S to the risk and severity of alcoholic chronic pancreatitis. A report from United States Dig Dis Sci 48, 2003, 1110 – 1115
22. Truninger, K., Malik, N. et al.: Mutations of cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol, 96, 2001, 2657 – 2661
23. Larsson, S. C., Permert, J., Hakansonn et al.: Overal obesity, abdominal adiposity, cigarette smoking and diabetes in relation to the risk of pancreatic cancer. Br J Cancer, 93 (11) 2005, 1310 – 15
24. Ye, W., Lagergren, J. et al.: Alcohol abuse and risk of pancreatic cancer GUT, 51, 2002, 236 – 239
25. Mulder, I., Hoogenveen, R. T. et al.: Smoking cessastion would substantially reduce the future incidence of pancreatic cancer in European Union. Eur J Gastroenterol and Hepatol, 14, 2002, 1343 – 1353
26. Bonelli, L., Aste, H. et al.: Exocrine pancreatic Cancer , Cigarete Smoking and Diabetes Mellitus. A Case – Control Study un Northern Italy, Pancreas, 27, 2003, 143 – 149
27. Kaupinnen, T., Partanen, T. et al.: Pancreatic cancer and occupational exposures.Epidemiology, 6 (5),1995, 498 – 502
28. Malka, D., Hammel, P. et al.: Risk of pancreatic adenocarcinoma in chronic pancreatitis. GUT 51, 2002, 849 – 852
29. Talamini, G., Falconi, M., Bassi, C. et al.: Incidence of cancer in the course of chronic pancreatitis. Am J. Gastroenterol, 94, 1999, 1253 – 1260
30. Gapstur, P. H., Gann, P. H., Lowe, W. et al.: Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality. JAMA, 283, 2000, 2552 – 2558
31. Ye, W., Lagergreen, J. et al.: Risk of pancreatic cancer after cholecystectomy. A cohort study in Sweden. GUT, 49, 2001, 678 – 681
32. Makovník, P.: Karcinóm pankreasu – Kaušitz, Altaner: Onkológia, 2003, 712 – 717