Peter Makovník
V porovnaní s inými časťami GIT sa nádory tenkého čreva vyskytujú veľmi zriedkavo, hoci tenké črevo so svojimi 5 metrami (udáva sa v rozpätí od 3 m do 8,5 m) zaberá asi ¾ dĺžky zažívacej rúry. Napriek tomu sa na tenkom čreve vyskytuje len niečo viac ako stotina zo všetkých gastrointestinálnych nádorov. A to napriek živej mitotickej aktivite epiteliálnych buniek. Je niekoľko hypotéz, ktoré sa snažia vysvetliť túto skutočnosť:
• rýchly transport obsahu daný peristaltikou, dilúcia škodlivín bohatou produkciou chýmu a tým skrátený kontakt kancerogénov s bunkami
• obsah enzýmov v chýme (napr. benzpyrén hydroláza), ktoré dokážu zneškodniť niektoré karcinogény
• nízky obsah baktérií a tým znížená možnosť konverzie neaktívnych karcinogénov na aktívne
• vysoká koncentrácia imunologicky aktívnych buniek (lymfocyty a B bunky produkujúce IgA) a tým zvýšený imunologický surveillance, dôkazom pre toto tvrdenie je vyšší výskyt lymfómov a Kaposiho sarkómu v ileu u chorých na AIDS a iných imunokoprimovaných pacientov.
Nádory tenkého čreva môžu narásť z hociktorej bunky tenkého čreva; adenómy a adenokarcinómy vyrastajú zo slizničných žliazok, leiomyómy a leimyosarkómy vyrastajú z buniek svaloviny, gastrointestinálne strómalne nádory (GIST) z mezenchýmových buniek exprimujúcich antigén CD117, karcinoidy z argentafilných buniek, neurilenómy a schwanómy z buniek nervových pošiev, neurofibrómy a neurofibrosarkómy z neurónov, fibrómy a fibrosarkómy z fibroblastov, lymfómy z lymfocytov mukózy alebo z Peyerových plakov.
Malígne nádory
Z malígnych nádorov sa na tenkom čreve najviac vyskytujú adenokarcinóm, karcinoid, lymfóm a nádory pôvodom z mezenchýmovej bunky. Adenokarcinómy vyrastajú z buniek slizničných žliazok. Uznáva sa postupnosť adenóm – karcinóm, teda adenóm je prekancerózou adenokarcinómu, či už ojedinelý alebo mnohopočetný.
Výskyt adenokarcinómov je 30 % – 50 % zo všetkých malignómov tenkého čreva . Vrchol výskytu je v siedmej dekáde života, postihujú rovnako často duodenum a jejunum (po 45 %) a len v 10 % bývajú na ileu.(1) O niečo častejšie sa vykytujú u mužov. Symtomatológia adenokarcinómu tenkého čreva prichádza neskoro, väčšina pacientov v čase diagnózy má už metastázy, o niečo včaššie príznaky má nádor umiestnený v duodene. Hlavnými symptómami sú bolesť, ileus, anemizácia, strata na hmotnosti. U duodenálnych adenokarcinómov sa môže vyskytnúť aj obštrukčný icterus.
Karcinoidy vyrastajú z argentafilných buniek. Najčastejšie sú umiestnené v GIT-e (73,7 %), druhá najčastejšia lokalia je brunchopulmonálna (25,1 %). Výskyt na GIT-e je v 28,7 % na tenkom čreve, v 18,9 % v apendixe a v 12,9 % v rekte.(2) Na tenkom čreve sa na rozdiel od adenokarcinómu vyskytuje najčastejšie v ileu. Karcinoid produkuje látky podobné serotonínu a serotonín sa pokladá za látku, ktorá u niektorých pacientov spôsobuje karcinoidový syndróm – hnačku, flush, dyspnoe, cor pulmonale. Výskyt karcinoidového syndrómu býva však len asi u 5 % – 17 % chorých s karcinoidom, je to neskorý príznak pokročilého tumoru s metastázami. Metastatický potenciál karcinoidu rastie s veľkosťou tumoru. Moertel(3) našiel 0 % metastáz pri tumoroch pod 0,5 cm. Pri tumoroch veľkosti 0,5 – 0,9 cm býva 5 % metastáz, pri tumoroch veľkosti 1 – 1,9cm 72 %, pri tumoroch nad 2 cm bývajú metastázy v 95 % prípadov. Až 30 % karcinoidov býva multicentrických. Mechanické príznaky, ako je obštrukcia bývajú neskoré, a keď sa zistia často sú spôsobené nie veľkosťou samotného tumoru ale okolitou fibrotickou reakciou mezentéria a zalomením takto zmeneného čreva.(4, 5) Na diagnostiku sa využíva dôkaz zvýšeného vylučovania 5 hydroxyindoloctovej kyseliny v moči, čo je metabolit serotínu a jemu podobných látok. Zobrazenie primárneho tumoru pomocou zobrazovacích metód (CT, MRI, PET) je ťažké. K diagnostike pomáha scintigrafia so značkovaným octreotidom na dôkaz somatostatínových receptorov karcinoidu.
Lymfómy sa vyskytujú v 15 % – 20 % zo všetkých malignómov tenkého čreva. Postihnutie tenkého čreva patrí medzi extranodálne formy lymfómu. Kritériá na klasifikáciu extranodálnej (orgánovej) formy lymfómu sú: neprítomnosť palpovateľnej lymfadenopatie, normálny krvný náter a dreňová biopsia, absencia mediastinálnej lymfadenopatie na RTG hrudníka, choroba obmedzená na segment tenkého čreva potvrdená zobrazovacou metódou, endoskopiou alebo operáciou, postihnuté môžu byť len regionálne lymfatické uzliny, a stav, keď je absencia hepatálneho a lienálneho postihnutia mimo priameho šírenia z tenkého čreva. Z GIT-u je lymfómom najčastejšie postihnutý žalúdok, pričom tenké črevo je na druhom mieste. Existuje veľa klasifikácií lymfómov s neprehľadným množstvom entít. Podľa klasifikácie REAL (Revidovaná európsko-americká lymfómová klasifikácia) a podľa klasifikácie WHO môžu GIT lymfómy patriť do jednej zo štyroch kategórií:(6)
1. Difúzny B veľkobunkový lymfóm
2. MALT (mucosal associated lymphoid tissue) lymfóm alebo inak nazývaný B bunkový lymfóm marginálnej zóny
3. Periférny T bunkový lymfóm
4. Burkittov lymfóm
Veľkobunkový B lymfóm je najčastejším lymfómom na GIT-e (55 %) s najväčším výskytom v oblasti ileocekálnej chlopne. Tento lymfóm má bunky s dvojnásobne veľkým jadrom ako majú normálne lymfocyty, bunky sú pozitívne na CD19, CD20, CD22 a CD79a. MALT-óm alebo B bunkový lymfóm marginálnej zóny na rozdiel od velkobunkového lymfómu nemá gény BCL1a BCL2. Tento lymfóm má súvis s chronickým zápalom, autoimúnnymi chorobami a infekciou Helicobacter pylori, výskyt je v 20 %. T-lymfómy tvoria asi 15 % lymfómov tenkého črevo a sú spojené s výskytom coeliakie. Tumor obsahuje bunky rôznej veľkosti s vysokým obsahom intraepiteliálnych T-lymfocytov v priľahlej mukóze. Burkittov lymfóm tvoria stredne veľké bunky s okrúhlym jadrom a bazofilnou cytoplazmou. Na tenkom čreve tvorí asi 5 % z lymfómov. Je to veľmi agresívne rastúci lymfóm najviac postihujúci deti.(6)
Mezenchýmové nádory tenkého čreva sú nádory vyrastajúce z mezenchýmovej bunky. Sem patria leiomyómy, leiomyosarkómy a gastrointestinálne stromálne nádory (GIST), ktoré sa vyčlenili ako nová skupina nárorov len v posledných rokoch.(7) GIST-y vyrastajú z určitého typu mezenchýmovej bunky (Cajalove bunky), ktorý obsahuje tyrozín kinázový receptor, histologicky ide o nádor z vretenovitých buniek. Nádorové bunky sú charakterizované mutáciou v onkogéne c- kit, imunohistochemicky sa dokazujú pozitivitou s protilátkami CD117, i keď sa uznáva, že môže ísť o GIST aj bez CD117. Pre kliniku má význam vyčlenenie tejto skupiny nádorov, pretože sa zistila účinnosť imatinib mesylátu (preparát Gleevec). Túto látku vyvinuli špeciálne na inhibíciu Ab1 proteinu tyrozín kinázy u pacientov s chronickou myeloickou leukémiou, ale dokáže inhibovať rôzne podskupiny tyrozín kinázových receptorov vrátane c-kit. GIST-y tenkého čreva sa klinicky správajú rôzne. Môžu byť v rôznej polohe na spektre od benignity k malignite. Symptómy sú: obštrukcia vedúca k ileóznemu stavu, bolesť, krvácanie, chudnutie.
Metastatické postihnutie tenkého čreva môže byť priamou inváziou alebo šírením po peritoneu, napr. z karcinómu hrubého čreva, ovária, maternice a žalúdka. Vzdialené nádory, ako napr. prsníka, pľúc a malígny melanóm môžu metastázovať do tenkého čreva hematogénne. Ak metastázuje malígny melanóm do GIT-u, je to najčastejšie do tenkého čreva pre bohaté krvné zásobenie.
Benígne nádory
Najčastejšie symptomatické benígne nádory sú leiomyómy, a najčastejšie asymptomatické nádory najviac nachádzané pri pitve sú adenómy. Leiomyómy sa vyskytujú najviac v jejune a tvoria ich dobre diferencované svalové bunky, a asi v polovici prípadov sú asymptomatické. Symptomatické spôsobujú obštrukciu a krvácanie. Adenómy rozlišujeme na tubulárne vilózne a adenómy z Brunnerových žliazok. Najviac sa vyskytujú v duodene. Podobne ako pre adenómy v kolone platí aj pre adenómy tenkého čreva, že rizikom pre zvrhnutie sú veľkosť, vilózny charakter a dysplázia. Lipómy sú tretím najčastejším benígnym tumorom tenkého čreva, sú tvorené tukovým tkanivom a väčšinou sú asymptomatické. Hemagiómy sa častejšie vyskytujú ako mnohopočetné, histologicky sa skladajú z tenkostených kapilár a vén uložených väčšinou submukózne. 70 % pacientov má symptómy krvácania.
Faktory vonkajšieho prostredia a genetické faktory etiopatogénezy nádorov tenkého čreva
Adenokarcinómy tenkého čreva sa vyskytujú častejšie u ľudí s vysokou konzumáciou živočíšnych tukov a proteínov.(8) Rovnako sa našla pozitívna korelácia s požívaním údených potravín, pričom riziko zvýšenia výskytu je asi dvojnásobné. Žiadny vplyv na výskyt adenokarcinómu tenkého čreva nemá požívanie zeleniny, ale nezistil sa ani vplyv fajčenia a alkoholu. Pravdepodobný je nepriaznivý vplyv žlčových kyselín v duodene a proximálnom jejune.(9, 10)
Pacienti s familiárnou adenomatóznou polypózou (FAP) majú 100 % pravdepodobnosť vývoja karcinómu kolonu. Po profylaktickej kolektómii je u týchto pacientov najčastejšou príčinou smrti karcinóm tenkého čreva.(11, 12) Adenokarcinómy tenkého čreva vznikajú podobne ako v kolone sekvenciou adenóm – adenokarcinóm. Až u 90 % pacientov s FAP v priebehu života vzniknú adenómy v duodene. Adenómy v blízkosti Vaterovej papily sú častejšie vilózneho charakteru a skôr sa zvrhávajú na karcinóm. Preto sa odporúča vyšetrovať endoskopiou v hornej časti GIT-u v pravidelných intervaloch, a pre presnejší odber biopsie z papily by sa vyšetrenie malo urobiť aj s bočnou optikou.
Zvýšené riziko vzniku karcinómu tenkého čreva majú aj pacienti s hereditárnym nonpolypóznym kolorektálnym karcinómom (HNPCC) .(11)
Podľa databáz karcinómov tenkého čreva sa karcinóm tenkého čreva môže vyskytnúť ako sekundárna malignita – po karcinómoch kolorekta, prostaty, pľúc a prsníka. Tento výskyt je častejší ako v populácii bez malignity.(13)
Pacienti s Crohnovou chorobou, ktorá trvá dlhšie ako 10 rokov majú popri vyššej frekvencii kolorektálneho karcinómu aj vyšší výskyt karcinómov tenkého čreva. Lokalizácia karcinómov je častejšia v ileu, na rozdiel od častejšieho výskytu v jejune u sporadických karcinómov. Faktorom zvyšujúcim riziko je dĺžka trvania ochorenia, fistulácia a vytvorenie slepej kľučky po chirurgickom zákroku.
Coeliakia prináša zvýšené riziko malignít oproti ostatnej populácii. Na tenkom čreve sa najčastejšie dáva do súvisu s adenokarcinómom a lymfómom. V práci Howdleho z 395 popísaných karcinómov tenkého čreva u coeliakie bolo 175 adenokarcinómov, 107 lymfómov a 79 karcinoidov.(14) Predpokladá sa súvis s chronickou gluténom mediovanou jejunoileitidou. Riziko sa zvyšuje u pacientov rezistentných na bezgluténovú diétu, výskyt malignity býva po viac ako 25 rokoch trvania ochorenia. Dodržiavaním bezlepkovej diéty sa riziko malignity u coeliakie znižuje.
Pacienti s Peutz-Jeghersovým syndrómom (PJS) majú okrem zvýšeného výskytu extraintestinálnych karcinómov aj zvýšené riziko adenokarcinómu tenkého čreva. Polypy pri Peutz-Jeghersovom syndróme sú hamartómy tvorené uzlíkmi hladkej svaloviny vyrastajúcej z vrstvy muscularis mucosae. Polypy obsahujú aj epitelové glandulárne bunky. Popri hamartómoch sa na celom gastrointestinálnom trakte vyskytujú aj melanínové škvrny na slizniciach a koži (najčastejšie na perách a gingive). Génovú mutáciu charakteristickú pre tento syndróm objavili v r. 1998 (serin treonin kinaza STK 11). Pri vzniku malignity majú význam gény STK 11, APC a p53.(15) Nie je jasné, či karcinóm tenkého čreva pri PJS vzniká v hamartóme. Zvýšené riziko pre vznik malignity tenkého čreva sa udáva aj pri ochorení Reklinghausenova neurofibromatóza.
Literatúra
1. Severson, R., Schenk, M., Gurney, J., et al.: Increasing incidence of adenocarcinomas and carcinoid tumors of the small intestine in adults. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996; 5 :81
2. Modlin, I., Sandor, A.: An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997; 79: 813 – 29
3. Soga, J.: Carcinoids and their variant endocrinomas. An analysis of 11 842 reported cases. J Exp Clin Cancer Res. 2003; 22: 517 – 30
4. Soga, J.: Early-stage carcinoids of the gastrointestinal tract: an analysis of 1914 reported cases. Cancer. 2005; 103: 1587 – 95
5. de Vries, H., Verschueren, R., Willemse, P., et al.: Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev 2002; 28: 11 – 25
6. DeVita, V., Hellmann, S., Rosenberg, S.: Cancer 2005, Lippnicott, Philadephia
7. Miettinen, M., Lasota, J.: Gastrointestinal stromal tumors definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch 2001; 438: 441
8. Howe, J., Karnell, L., Scott-Conner, C.: Adenocarcinoma of the small bowel. Cancer 1999; 86: 2693 – 2706
9. Chow, W., Linet, M., McLaughlin, J., et al.: Risk factors for small intestine cancer. Cancer Causes Control 1993; 4: 164 –169
10. Ross, R., Hartnett, N., Bernstein, L., et al.: Epidemiology of adenocarcinomas of the small intestine: Is bile a small bowel carcinogen? Br J Cancer 1991; 63: 143 – 145
11. Spigelman, A., Talbot, I., Penna, C., et al.: Evidence for adenoma-carcinoma sequence in the duodenum of patients with familial adenomatous polyposis. J Clin Pathol 1994; 47: 709 – 710
12. Offerhaus, G., Giardiello, F., Krush, A., et al.: The risk of upper gastrointestinal cancer in familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 1993; 102: 1980 – 1982
13. Scelo, G., Boffetta, P., Hemminki, K. et al.: Associations between small intestine cancer and other primary cancers: an international population-based study. Int J Cancer. 2006; 118:189 – 96
14. Howdle, P., Jalal, P., Holmes, G., Houlston, R.: Primary small-bowel malignancy in the UK and its association with coeliac disease. QJM 2003; 96: 345
15. Leggett, B., Young, J., Barker, M.: Peutz-Jeghers syndrome: genetic screening. Expert Rev Anticancer Ther. 2003 Aug; 3(4): 518 – 24