Ľuboš Drgoňa
Veronika Ballová
Úvod
Lymfoproliferatívne ochorenia čreva sú pomerne zriedkavým nádorovým ochorením zažívacieho traktu. Môžu byť prejavom celkovej diseminácie nodálnej formy ochorenia (sekundárne postihnutie GIT-u) alebo prejavom extranodálneho (primárneho) lymfómu GIT-u. Niekedy je odlíšenie ťažké. Častejšie sa vyskytujú v hornom GIT-e (malígne lymfómy žalúdka), v nižších častiach čreva sú zriedkavejšie a môžu byť asociované s inými patologickými stavmi. Klinické prejavy lymfómov čreva bývajú zvyčajne viazané na anatomickú lokalizáciu, len časť pacientov môže mať typické lymfómové paraneoplastické príznaky. Nález lymfómu v čreve býva často prekvapením pri plánovanej alebo urgentnej laparotómii. Liečba závisí od histologického podtypu lymfómu, jeho rozsahu, prognostických faktorov.
Výskyt
Primárne lymfómy čreva sú mimouzlinovým (extranodálnym) prejavom zvyčajne non-Hodgkinovských lymfómov (NHL). Extranodálne lymfómy sa vyskytujú najčastejšie práve v zažívacom trakte. Väčšina, teda asi 60 % všetkých extranodálnych lymfómov GIT-u je lokalizovaná v žalúdku; v tenkom čreve je to 30 % a v hrubom čreve asi 10 %.
Primárny lymfóm tenkého čreva predstavuje okolo 25 % všetkých malígnych ochorení v tejto lokalite. Distribúcia v tenkom čreve stúpa aborálnym smerom, v duodene sa diagnostikuje okolo 7 %, v jejune 37 % a v ileu 56 % všetkých lymfómov tenkého čreva. V hrubom čreve je primárny lymfóm veľmi zriedkavým nádorovým ochorením v porovnaní s kolorektálnym karcinómom, tvorí 0,2 – 0,5 % všetkých malignít v tejto oblasti.(1)
Lymfómová infiltrácia čreva môže byť aj prejavom sekundárneho šírenia nodálnej formy lymfómu, jeho diseminácie.
Rozlíšenie primárneho a sekundárneho extranodálneho postihnutia je v prípade pokročilého ochorenia niekedy ťažké. Všeobecne, presná definícia extranodálnych lymfómov je napriek snahám o spresnenie stále sporná. Hlavným problémom je stanovenie jednoznačných kritérií pre diagnózu extranodálneho lymfómu. Podľa pôvodných kritérií navrhnutých Dawsonom(12) by mal mať pacient s primárnym extranodálnym lymfómom ochorenie lokalizované prevažne v určitej extranodálnej oblasti a prítomné len postihnutie regionálnych lymfatických uzlín. Neskôr boli tieto kritériá rozšírené o možnosť postihnutia aj iných orgánov (napr. pečene, sleziny) šírením pre continuitatem ako i postihnutia vzdialených lymfatických uzlín s podmienkou, že extranodálna manifestácia ochorenia je dominantná a tvorí väčšinu nádorovej masy. V literatúre sa stretávame s nejednostnosťou kritérií pre definíciu primárnych extranodálnych lymfómov, preto je pomerne ťažké zistiť skutočnú incidenciu primárnych extranodálnych lymfómov.
Primárne lymfómy GIT-u by mali spĺňať nasledovné charakteristiky: postihnutie zažívacieho traktu a priľahlých lymfatických uzlín v čase stanovenia diagnózy; neprítomnosť predchádzajúcej periférnej lymfadenopatie; hlavné klinické príznaky typické pre ochorenie zažívacieho traktu. Väčšina primárnych lymfómov zažívacieho traktu zostáva zvyčajne pomerne dlho lokalizovaná v GIT-e. Pri niektorých rýchlo rastúcich, agresívnych lymfómoch môže nastať v krátkom čase generalizácia ochorenia.
Celkový nárast incidencie NHL sa premieta aj do zvýšeného výskytu extranodálnych lymfómov, a teda aj lymfómov zažívacieho traktu. Jedným z faktorov je aj nárast populácie imunodeficientých pacientov, u ktorých sa pozoruje vyšší výskyt primárnych lymfómov GIT-u. Klasickými príkladmi sú pacienti s HIV/AIDS, u ktorých sa častejšie vyskytujú primárne extranodálne NHL; pacienti liečení imunosupresívami (napr. cyklosporínom po transplantáciách) majú výrazne vyššie riziko vzniku extranodálnych lymfómov GIT-u (najmä tenkého čreva) než zdravá populácia.(3) Spojenie malabsobcie a lymfómov tenkého čreva sa spomínalo už v 19. storočí, v 60. rokoch minulého storočia sa lymfóm tenkého čreva považoval za možnú komplikáciu coeliakie dospelých, a teda aj za prekancerózu.(2) Retrospektívne analýzy ukázali, že pacienti s coeliakiou majú až 200-násobne vyššie riziko vzniku malígneho lymfómu čreva v porovnaní so zdravou populáciou.(13) Asi u 10 % pacientov s dlhoročnou anamnézou coeliakie sa v neskorších fázach vyvinie tzv. s enteropatiou asociovaný lymfóm tenkého čreva.(11)
Histologická klasifikácia
Na klasifikáciu intestinálnych lymfómov sa v súčasnosti používa celosvetovo akceptovaná REAL/WHO klasifikácia. V absolútnej prevahe sa v tenkom čreve vyskytujú non-Hodgkinovské lymfómy (NHL), výskyt primárneho Hodgkinovho lymfómu je veľmi zriedkavý. Údaje o výskyte B- bunkových a T-bunkových intestinálnych lymfómov, ako aj o výskyte jednotlivých histologických typov intestinálnych lymfómov sú rôzne, čo je podmienené predovšetkým geografickými rozdielmi vo výskyte B- a T-bunkových lymfómov, ako i špecializáciou referujúceho pracoviska. Centrá, špecializované na diagnostiku a liečbu coeliakie, majú vo svojich súboroch vyššie zastúpenie T-bunkových, s enteropatiou asociovaných lymfómov (EATCL) – 62 %, ako ostatných B-bunkových lymfómov – 38 %, čo však neodráža ich skutočný výskyt v neselektovanej populácii.(7) V oblasti Stredného a Ďalekého východu a severnej Afriky sa pomerne často vyskytuje tzv. stredomorský lymfóm, t.j. imunoproliferatívne ochorenie tenkého čreva (IPSID). Toto ochorenie, ktoré sa sa v našich podmienkach prakticky nevyskytuje, tvorí v uvedenej oblasti asi 1/3 všetkých lymfómov GIT-u.(14)
V západnej populácii sa v čreve vyskytujú najčastejšie B-bunkové NHL (60 – 80 %), a to predovšetkým agresívne lymfómy s vysokou proliferačnou aktivitou. Z nich najčastejší je difúzny veľkobunkový B-NHL (DLBCL), menej častým je neendemický Burkittov lymfóm. Primárny folikulový NHL ako i MALT-óm tenkého čreva sa zaraďujú medzi indolentné lymfómy a vyskytujú sa v oblasti tenkého a hrubého čreva sporadicky.(4, 5, 6)
T-bunkové črevné NHL sú menej časté (10 – 25 %), z nich sa najviac vykytuje s enteropatiou asociovaný i neasociovaný T-bunkový lymfóm (EATCLa non-EATCL).(7) Jedným zo zriedkavých agresívnych lymfómov tenkého čreva, ktorý sa vyskytuje predovšetkým v Ázii, je CD 56+NK-bunkový lymfóm.(15)
Presná histologická klasifikácia lymfómov si vyžaduje okrem mikroskopického obrazu aj imunohistochemickú diagnostiku v bioptickom materiáli. Pri niektorých typoch lymfómov sa vykonávajú aj ďalšie špeciálne vyšetrenia ako je napríklad PCR anylýza za účelom dôkazu monoklonálnej prestavby TCRγ génu pri T-bunkových lymfómoch. (16) Pri týchto ochoreniach je dôležité aj cytologické, histologické a imunofenotypické vyšetrenie, a pri niektorých podtypoch lymfómov (Burkittov lymfóm, MCL, FL) aj cytogenetické vyšetrenie kostnej drene. Pri klasifikácii lymfómov je pre patológa veľmi dôležitá taktiež informácia o lokalizácii a klinickej manifestácii ochorenia.
Histologická diagnostika lymfómov je náročná, vyžaduje si patológa so skúsenosťou v diagnostike lymfoproliferatívnych ochorení a tiež širokú paletu diagnostických testov, preto by sa mala uskutočňovať na špecializovaných patologických pracoviskách.
Klinické prejavy
Prejavy pri extranodálnych lymfómoch sú podmienené predovšetkým ich primárnou lokalizáciou. V prípade NHL tenkého čreva sú najčastejšími príznakmi bolesti brucha, zvracanie (prejav obštrukcie GIT-u), často hnačky, prejavy malabsorpcie, typický je výrazný úbytok hmotnosti v priebehu niekoľkých týždňov a nechutenstvo. Nezriedka sa ochorenie manifestuje náhlou príhodou brušnou, najčastejšie v dôsledku perforácie tenkého čreva alebo závažného krvácania. Pri postihnutí hrubého čreva sa ochorenie prejavuje najmä bolesťami brucha a poruchami pasáže hrubým črevom, striedavo sa objavujú hnačky a zápchy, čo nezriedka vyústi až do obrazu obštrukčného ilea.
Z celkových, tzv B-príznakov, typických pre lymfoproliferatívne ochorenia, sa vyskytuje u väčšiny pacientov chudnutie. Pri intestinálnych lymfómoch je chudnutie podmienené viacerými príčinami (obštrukcia, malabsorbcia, hnačky, nechutenstvo, bolesti brucha) a nie je len celkovým paraneoplastickým prejavom. Preto sa všeobecne pri lymfómoch gastrointestinálneho traktu samotné chudnutie nepovažuje za B-príznak. Menej často sú sprievodnými príznakmi teploty a výrazné potenie. Tieto sa vyskytujú asi u jednej tretiny pacientov s T-bunkovými lymfómami.(7) U pacientov s B-bunkovými lymfómami pozorujeme teploty a intenzívne potenie predovšetkým u pacientov s agresívnymi lymfómami (DLBCL a Burkittov lymfóm).
Trvanie a intenzita príznakov závisí od histologického podtypu lymfómu. Pri agresívnych lymfómoch je vývoj ťažkostí veľmi rýchly (týždne) a nezriedka vedie k vzniku náhlej príhody brušnej s potrebou akútnej operácie. Výsledky retrospektívnych analýz ukázali, že až u 70 % pacientov sa primárny črevný lymfóm manifestoval život ohrozujúcou komplikáciou, pričom tieto komplikácie boli takmer rovnako časté u pacientov s T- a B-bunkovými lymfómami. U pacientov s T-bunkovými lymfómami sa vyskytovali najmä perforácia a závažné krvácanie do čreva, u pacientov s B-bunkovými lymfómami sa vyskytovala predovšetkým črevná obštrukcia. Prítomnosť perforačnej NPB je nepriaznivým prognostickým faktorom a je spojená s vysokým rizikom úmrtia do 3 mesiacov od stanovania diagnózy.(7)
T- a B-bunkové lymfómy sa nazvzájom líšia svojou typickou lokalizáciou v čreve a tiež niektorými klinickými príznakmi. T-bunkové lymfómy postihujú najčastejšie proximálnu časť tenkého čreva, t.j. duodenum a jejunum. Patológ nezriedka nachádza multifokálne postihnutie tenkého čreva. Prítomnosť veľkej nádorovej masy nie je pre túto skupinu lymfómov typická. Častejšie sú prítomné hnačky a klinické známky malabsorbcie. Pacienti bývajú v čase stanovenia diagnózy často v zlom klinickom stave, preto asi 30 % je liečených len symptomaticky bez chemoterapie.(7) B-bunkové lymfómy sa vyskytujú najmä v distálnej časti tenkého čreva, t.j. v oblasti ilea a ileocekálenho prechodu. Typická je prítomnosť väčšej nádorovej masy, ktorá spôsobuje poruchy pasáže a často prerastá do okolia. Často sú prítomné aj známky krytej perforácie s tvorbou abscesovej kolekcie. Menej časté sú príznaky malabsorbcie a pacienti bývajú v lepšom celkovom stave ako pacienti s T-bunkovými lymfómami.
Charakteristika
lymfómov tenkého čreva
Difúzny veľkobunkový B-NHL (DLBCL) je v západnej populácii najčastejším B-bunkovým lymfómom postihujúcim črevo. Zvyčajne je lokalizovaný v ileocekálnej oblasti a podmieňuje vznik nádorovej masy. Typickým endoskopickým nálezom bývajú polypoidné útvary alebo anulárne lézie. Môže ísť o primárny de novo vzniknutý DLBCL alebo o sekundárny DLBCL, ktorý vzniká na podklade blastickej transformácie pôvodne indolentného lymfómu.(1, 4) U všetkých pacientov s DLBCL, nezávisle od lokalizácie, sa stanovuje IPI (medzinárodný prognostický index), ktorý významne koreluje s prognózou pacientov. IPI zahŕňa 5 nezávislých prognostických faktorov: vek, celkový stav pacienta, štádium ochorenia, hodnotu LDH a postihnutie viacerých extranodálnych lokalít.(18) V jednej z retrospektívnych analýz pacientov s črevnými DLBCL sa však prognostický význam IPI u tejto špecifickej skupiny pacientov nepotvrdil jednoznačne.(13) Významnými prognostickými faktormi pri črevných lymfómoch sú hladina albumínu, ktorá zrejme odráža rozsah a aktivitu ochorenia(13) a perforačná náhla brušná príhoda.(7)
Imunoproliferatívna choroba tenkého čreva (IPSID) alebo choroba ťažkých reťazcov, či stredomorský lymfóm, sú všetko synonymá pre zriedkavý variant B-bunkového MALT lymfómu, ktorý postihuje zvyčajne proximálnu časť tenkého čreva. Vyskytuje sa u starších detí a mladších dospelých v oblasti Stredného a Ďalekého východu a severnej Afriky. Nedávno bol aj tento lymfóm zaradený medzi ochorenia asociované s infekčným patogénom, podobne ako MALT lymfóm žalúdka. Molekulárne a imunochistochemické analýzy ukázali asociáciu s Campylobacter jejuni.(19, 20) Patogenéza tohto ochorenia je komplexná a predpokladá sa, že jedným zo spúšťacích mechanizmov by mohol byť toxín Vibrio cholerae, ktorý indukuje vznik imunologického defektu mukózy čreva a tým zvýšené riziko vzniku perzistujúcej infekcie C. jejuni. Tento môže podobne ako H. pylori v dôsledku chronickej antigénnej stimulácie indukovať klonálny vývoj v sliznici čreva. Predpokladá sa aj význam genetickej predispozície pre vznik IPSID. Súčasťou nádorového infiltrátu sú plazmatické bunky, ktoré na svojom povrchu exprimujú α-ťažké reťazce. Asi u polovice pacientov možno aj v sére dokázať voľné α-ťažké reťazce. Pri endoskopii proximálneho úseku tenkého čreva sa pozoruje difúzne zhrubnutie, erytém alebo nodulárne zhrubnutia. Typickými prejavmi ochorenia sú malabsorbcia hnačky, kolikovité bolesti brucha, chudnutie. Príznaky obštrukcie alebo prítomnosť nádorovej masy v bruchu, ascites či B-príznaky sú prejavy spojené zvyčajne s transformáciou ochorenia do IgA-pozitívneho DLBCL. Ochorenie sa často zistí práve v tejto fáze a veľká časť pacientov je v zlom klinickom stave, s rôznym stupňom podvýživy; následkom je zlá tolerancia štandardnej chemoterapie. V poslednej dobe sa objavujú správy o tom, že dlhodobou liečbou antibiotikami zo skupiny tretracyklínov možno vo včasnej fáze ochorenia navodiť klinickú, histologickú a imunologickú remisiu ochorenia. Bola popísaná aj regresia infiltrátov pri IPSID v duodene po eradikačnej liečbe pre H. pylori v žalúdku.(19 – 22)
Intestinálny lymfóm asociovaný s enteropatiou (EATCL) je zriedkavo sa vyskytujúci T-bunkový lymfóm, ktorý je známou komplikáciou celiakie a vyskytne sa asi u 10 % pacientov s coeliakiou.(10) Môže sa vyskytnúť u pacientov s dlhoročnou anamnézou coeliakie od detstva, ale častejšie sa vyvinie po krátko trvajúcej coeliakii u dospelých, u ktorých predpokladáme kryptogénnu senzitivitu na glutén od detstva s manifestáciou až v dospelosti. Ochorenie sa prejaví kŕčovitými bolesťami brucha a nezriedka perforáciou čreva. Na EATCL treba myslieť vtedy, ak hnačky a bolesti brucha pretrvávajú aj napriek prísnej bezgluténovej výžive, t.j. vývoja refraktérneho sprue. Morfologickým podkladom refrektérneho sprue je ulcerózna jejunitída. Nie všetci pacienti v tejto fáze ochorenia majú črevný lymfóm, ale všetci pacienti s EATCL majú klinicky refraktérne sprue a morfologicky nachádzame obraz ulceróznej jejunitídy s cirkulárnymi ulceráciami v oblasti jejuna. Typické pre toto ochorenie je multifokálne postihnutie sliznice a súčasne prítomnosť histologických zmien sliznice, typických pre coeliakiu, teda vilóznej atrofie, kryptickej hypertrofie a zmnoženie intraepiteliálnych lymfocytov (IEL). Lymfómový infiltrát je tvorený pleomorfnýmí stredne veľkými až veľkými blastickými bunkami s výraznou prímesou zápalových elementov a často aj s výraznou prímesou eozinofilov. PCR analýza umožňuje dokázať monoklonalitu nádorových T-lymfocytov. Molekulárne analýzy u pacientov s vývojom refraktérneho sprue, u ktorých boli frekventne odoberané a analyzované vzorky z tenkého čreva ukázali, že napriek neprítomnosti morfologicky abnormálnych lymfocytov v sliznici, či neprítomnosti nádorovej masy, u mnohých pacientov v tejto fáze nastáva akumulácia fenotypicky aberantných monoklonálnych IEL, čo predstavuje vlastne včasnú fázu vývoja EATCL.(16, 23, 24) V čase stanovenia diagnózy EATCL sú pacienti zvyčajne v zlom klinickom stave, so známkami malnutrície, nezriedka po prekonanej perforačnej komplikácii, čo je príčinou zlej tolerancie chemoterapie a vysokej včasnej úmrtnosti. Do 3 mesiacov od zistenia ochorenia zomiera asi 30 % pacientov.(7) Zostáva naďalej ešte nezodpovedanou otázkou, aký je skutočný vzťah medzi aberantnými IEL a úplne vyvinutým EATCL a tiež, či by bolo možné zlepšiť prežívanie pacientov s EATCL, ak by boli liečení už vo fáze dokázaného klonálneho vývoja v sliznici čreva a aký by bol najlepší spôsob ich liečby.(16) Veľmi zriedkavo sa tento typ T-bunkového lymfómu vyskytuje u pacientov bez anamnézy, klinických a histologických známok coeliakie, ide o tzv non-EATCL. Prognóza aj klinický obraz sú rovnaké ako pri EATCL.(7, 11)
Pre lymfóm z plášťových buniek (MCL) je typické, že u väčšiny pacientov ide v čase zistenia ochorenia už o generalizované ochorenie a že pomerne často postihuje GIT, čo však býva často bez klinických príznakov a nezriedka sa ani nezistí. Typickým morfologickým prejavom MCL v čreve je mnohopočetná polypóza v tenkom čreve a najmä v distálnej časti hrubého čreva. Pri náleze mohopočetných polypov v hrubom čreve je potrebné vždy myslieť práve na MCL.(23, 17) Folikulový lymfóm (FL) postihuje črevo veľmi zriedkavo. Ak sa vyskytne, predilekčne postihuje oblasť duodena. Makroskopicky podmieňuje vznik nodulárnych zmien mukózy alebo vznik hlboko invazívnych tumoróznych más. Histologicky ide o indolentný folikulový lymfóm G1, 2. Vykazuje rovnaké fenotypické a genetické znaky ako klasický nodálny FL Prognóza primárneho črevného folikulového lymfómu je dobrá.(23, 25)
Výskyt primárneho extranodálneho lymfómu v rekte je zriedkavejší ako v ostatných častiach čreva. Histologicky ide takmer výlučne o B-bunkový agresívny lymfóm typu DLBCL.(23, 26)
Štádiá primárnych lymfómov čreva
Pri lymfómoch sa používa tzv. An Arbor staging systém, ktorý umožňuje presne určiť štádium ochorenia. Ukázalo sa však, že tento systém vytvorený pôvodne pre nodálne lymfómy nezohľadňuje dostatočne biologické vlastnosti, klinické správanie a spôsob šírenia primárnych gastrointestinálnych lymfómov, a tak bol vytvorený špecifický systém, ktorý sa používa pri lymfómoch žalúdka a čreva. Aj tento stážovací systém prešiel určitým vývojom. Modifikáciou pôvodného systému podľa Musshoffa(6) vznikol v súčasnosti najviac používaný tzv. Lugano staging system.(1, 5)
Prognostické faktory
Prognóza závisí od lokalizácie, histologického podtypu, rozsahu, t.j. štádia ochorenia a niektorých iných nezávislých prognostických faktorov. Pacienti s lymfómami čreva majú všeobecne horšiu prognózu než pacienti s lymfómami žalúdka. Prognóza je horšia u pacientov s veľkou nádorovou masou (viac než 5 – 10 cm v najväčšom rozmere) a pri penetrácii nádoru cez črevnú stenu. Horší priebeh sa pozoruje zvyčajne u pacientov s T-bunkovými lymfómami čreva.
Pri agresívnych lymfómoch, predovšetkým B-bunkových (DLBCL), sú významnými nezávislými prognostickými faktormi ako bolo už vyššie uvedené vek nad 60 rokov, horší celkový stav pacienta (performance status podľa ECOG 2 a viac), vyššie štádium ochorenia (III a IV štádium), zvýšené hodnoty LDH a postihnutie viac ako jednej extranodálnej lokality. Na základe uvedených faktorov vieme stanoviť IPI. Okrem týchto faktorov, prítomnosť celkových príznakov (B-príznaky), vyššia hladina beta-2-mikroglobulínu, nízka hladina sérového albumínu podstatnou mierou ovplyvňujú prognózu pacienta s primárnym črevným lymfómom. Perforácia je všeobecne považovaná za nepriaznivý prognostický faktor.
Prežívanie pacientov s lymfómami čreva bolo vo viacerých klinických štúdiách porovnateľné s pacientami s nodálnymi lymfómami, prognóza je závislá aj od histologického podtypu lymfómu a prognostických faktorov, vplyv má aj iniciálny rozsah lymfómu. Celkovo sa dá zhrnúť, že pacienti s lymfómami tenkého čreva majú horšiu prognózu než pacienti s lymfómom žalúdka, v I. klinickom štádiu je 5 ročné prežívanie pacientov 40 – 60 %, v II. klinickom štádiu len 20 %. Podľa údajov z prospektívnej štúdie je celkové 2-ročné prežívanie neselektovanej skupiny pacientov s B-bunkovými lymfómami čreva 94 % a prežívanie pacientov s T-bunkovými lymfómami je 28 %.(7, 8, 9)
Terapia
Liečba primárnych lymfómov tenkého čreva závisí od viacerých faktorov. Lokalizácia primárneho ložiska, jeho veľkosť, štádium ochorenia, histologický podtyp ovplyvňujú terapeutický postup. Vzhľadom k nízkemu výskytu primárnych lymfómov čreva by bolo ideálne riešiť pacientov centrálne.
Chirurgická liečba
Využívajú sa chirurgické postupy, ktoré sú často kombináciou diagnostického aj terapeutického riešenia (kompletné alebo čiastočné resekčné výkony). Celkovo sa samotná chirurgická liečba pri lymfómoch čreva z viacerých dôvodov nepovažuje za kuratívnu liečebnú metódu. Chirurgický výkon je forma lokoregionálnej liečby, a lymfómy považujeme za systémové ochorenie s možnou mikroskopickou disemináciou aj vo včasných štádiách choroby. Navyše, nezriedka je prítomné multisegmentálne postihnutie čreva. Chirurgický výkon je spojený s vyššou morbiditou a mortalitou. Nezanedbateľný je po chirugickom výkone aj odklad systémovej liečby – chemoterapie. Napriek tomu väčšina pacientov s primárnym črevným lymfómom podstúpi resekčný operačný výkon. Pri postihnutí tenkého čreva sa zvyčajne vykoná radikálne resekcia postihnutého segmentu s resekciou mezenteriálnych lymfatických uzlín. Samotná chirurgická liečba môže byť dostatočná len u pacientov s lokalizovaným indolentným lymfómom, bez postihnutia serózy, s negatívnymi resekčnými okrajmi resekátu a s mikroskopicky negatívnymi regionálnymi uzlinami. Na základe výsledkov retrospektívnych analýz sa zdá, že – na rozdiel od nodálnych lymfómov a extranodálnych lymfómov postihujúcich iné lokality, pri ktorých operačný výkon je len diagnostickou a nie liečebnou metódou, a debulkizácia nemá žiaden význam – pri črevných lymfómoch je resekčný operačný výkon aj liečebnou metódou s priaznivým vplyvom na prežívanie pacientov. Pri lymfómoch lokalizovaných v rekte by malo byť ochorenie diagnostikované konzervatívnou cestou za pomoci endoskopie, aby sme pacienta ušetrili zbytočného resekčného výkonu. Resekčný výkon pri rektálnom lymfóme nie je indikovaný.(23, 26)
Chemoterapia,
rádioterapia a kombinovaná liečba
S výnimkou vyššie uvedených prípadov je vždy indikovaná následná systémová liečba. Chemoterapia je liečbou voľby u pacientov s agresívnymi lymfómami čreva nezávisle od toho, či podstúpili alebo nepodstúpili resekčný výkon. Štandardná schéma je kombináciou viacerých cytostatík vrátane antracyklínu (schéma CHOP – cyklofosfamid, vinkristín, adriamycín, prednison, alebo tzv. CHOP-u podobné režimy); pri B-bunkových NHL sa chemoterapia kombinuje s anti CD-20 monoklónovou protilátkou (rituximab). Pri Burkittovom lymfóme sa používajú špeciálne intenzívne polychemoterapeutické protokoly. Pri mnohopočetnej lymfomatóznej polypóze sa pacienti liečia rovnako ako pri nodálnej forme lymfómu plášťovej zóny (MCL), teda CHOP v kombinácii s rituximabom a u mladších pacientov nasleduje ako konsolidácia vysokodávkovaná chemoterapia s autológnou transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek podobne ako u pacientov s agresívnymi lymfómami s vysokým rizikom relapsu (s vysokým IPI v čase stanovenia diagnózy) alebo u pacientov nereagujúcich dostatočne na štandardnú liečbu. Liečba EATCL je založená na podávaní kombinovanej chemoterapie. Problémom pri tomto ochorení je zlá tolerancia chemoterapie u pacientov v zhoršenom klinickom stave pri podvýžive alebo po perforačnej náhlej príhode brušnej, progresia ochorenia počas chemoterapie a relaps ochorenia. Asi tretina pacientov s týmto ochorením nie je schopná podstúpiť akúkoľvek chemoterapiu. Tieto faktory sa nepriaznivo odrážajú na prežívaní pacientov. Medián prežívania sa udáva okolo 6 – 7 mesiacov.(7, 9, 24)
Obávanou komplikáciou po chemoterapii pri gastrointestinálnych lymfómoch (ak nebol proces chirurgicky odstránený) je krvácanie, a perforácia. Ako ukázali retrospektívne analýzy, tieto komplikácie sa pri gastrických i črevných lymfómoch vykytovali zriedkavejšie ako sa predpokladalo, u menej ako 5 % pacientov.
U pacientov, u ktorých bol lymfóm čreva diagnostikovaný endoskopicky bez resekčného výkonu je liečbou voľby chemoterapia.
Samotná rádioterapia nie je pri lymfómoch tenkého čreva kľúčovým liečebným postupom. Len výnimočne, ak pacient nemôže podstúpiť chemoterapiu alebo nádor je lokalizovaný a histologicky ide o indolentný lymfóm. Ojedinelé klinické štúdie poukázali na dobré výsledky rádioterapie po chirurgickej resekcii u pacientov s lokalizovanými lymfómami čreva .(10) Porovnávacie štúdie nepotvrdili benefit zaradenia rádioterapie do multimodálnej liečby B-bunkových črevných lymfómov. Výnimku predstavuje primárny rektálny lymfóm, kde štandartným liečebným postupom je chemoterapia s následnou lokálnou rádioterapiou.(23, 26)
Literatúra
1. Tomíška, M., Vášová, I., Adam, Z., Navrátil, M., Král, Z., Vorlíček, J.: Primární lymfomy zažívacího traktu I.: Klasifikace, patogeneze a diagnostika. Klin Onkologie 15: s. 47 – 57, 2002
2. Holmes, G., Prior, P., Lane, M., et al. Malignancy in coeliac disease: Effect of a gluten free diet. Gut 30: 333 – 338, 1989
3. DeMario, M., Liebowitz, D.: Lymphomas in the immunocompromised patient. Semin Oncol 25: 492–502, 1998
4. Domizio, P., Owen, R., Shepherd, N., et al. Primary lymphoma of the small intestine: A clinicopathological study of 119 cases. Am J Surg Pathol 17: 429 – 442, 1993
5. Harris, N., Jaffe, E., Stein, H., et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 84: 1361 – 1392, 1994
6. Musshoff, K., Schmidt-Vollmer, H.: Prognosis of non-Hodgkin’s lymphomas with special emphasis on the staging classification. Z Krebsforsch 83: 323 – 341, 1975
7. Daum, S., Ullrich, R., Heise, W., et al. Intestinal Non-Hodgkin´s lymphoma: A multicenter prospective clinical study from the German study group on intestinal non-Hodgkin´s lymphoma. J Clin Oncol, 21: 2740 – 46, 2003
8. Liang, R., Todd, D., Chan, T., et al. Prognostic factors for primary gastrointestinal lymphoma. Hematol Oncol 13: 153 – 163, 1995
9. Tomíška, M., Vášová, I., Adam, Z., Navrátil, M., Král, Z., Vorlíček, J.: Primární lymfomy zažívacího traktu II: Léčba a progóza. Klin Onkologie 15: 86 – 92, 2002
10. Miller, T. P., Leblanc, M., Spier, C., et al.: CHOP alone compared to CHOP plus radiotherapy for early aggressive Non-Hodgkin’s lymphomas: Update of the Southwest Oncology Group randomized trial. Blood 98: 724a – 725a, 2001 (abstr)
11. Honemann, D., Prince, H. M., Nicka, R. J., et al.: Enteropathy-associated T-cell lymfphoma without pripor diagnosis of coleiac disease: diagnostic dilemmas and management options. Ann Hematom 84: 118 – 121, 2005
12. Dawson, J., Cornes, J., Morson, B.: Primary malignant lymphoid tumours of the intestinal tract, report of 37 cases with study of factors influencing prognosis. Brit J Surg 49: 80 – 89, 1961
13. Ibrahim, E. M., Ezzat, A. A., El-Weshi, A. N., et al.: Primary intestina diffus large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: Clinical features. Management, and prognosis of 66 patients. Annals of Oncology 12: 53 – 58, 2001
14. Lecuit, M., Abachin, E., Martin, A. et al.: Immunoproliferative small intestinal disease associated with campylobacter jejuni. N Engl J Med 350: 239 – 248, 2004
15. Chim, C. S., Au, Wy, Shek, T. W., et al.: Primary CD56 positive lymphomas of the gastrointestinal tract. Cancer 91: 525 – 533, 2001
16. Bagdi, E., Diss, T. C., Munson, P., et al.: Mucosal intraepitelial lymphocytes in enteropathy-associated T-cell lymphoma, ulcerative jejunitis, and refractory celiac disease constitute a neoplastic population. Blood 94: 260 – 264, 1999
17. Jaffe, E. S., Hartus, N. L., Stein, H., et al. Patology and genetics. Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. WHO classification of Tumours. IARC , Lyon 2001
18. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The international non-Hodgkin’s lymphoma prognostic factors project. N Engl J Med, 329: 987 – 994, 1993
19. T. Al-Saleem, H. Al-Mondhiry: Immunoproliferative small intestinal disease. Blood 105: 2274 – 2280, 2005
20. Suarez, F., Lortholary, O., Hermine, O. et al. Infection-associated lymphomas derived from marginal zone B cells: a model of antigen-driven lymphoproliferation. Blood, Apr 2006; 107: 3034 – 3044
21. Parsonnet, J., Isaacson, P. G., Path, F. R.: Bacterial infection and MALT lymphoma. N Engl J Med 350: 213 – 215, 2004
22. Lecuit, M., Abachin, E., Martin, A. et al.: Immunoproliferative small intestina disease associated with Campylobacter jekáni. N Engl J Med 350: 239 – 248, 2004
23. Gospodarowicz, M. K., Ferry, J. A., Cavalli, F.: Unique aspects of primary extranodal lymphomas. Non-Hodgkins‘ lymphomas. Lippincott Williams&Wilkins. 685 – 707, 2003
24. Gale, J., Simmond, P. D, Mead, G. M. et al.Enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma: clinical features and treatment of 31 patients in a single center. J Clin Oncol 18: 795 – 803, 2000
25. Bende, R. J., Smit, L. A., Bossenbroek, J. G., et al.: Primary follicular lymphoma of the small intestine: alpha4beta7 expression and immunoglobulin configuration suggest n origin from local antigen-experienced B cells. Am J Pathol 162 :105 – 113, 2003
26. Aosaza, K., Ohsawa, M., Soma, T., et al.: Malignant lymphoma of the rectum. Jpn J Clin Oncol 20: 380 –386, 1990