8) Chemoterapia karcinómu žalúdka

Tomáš Šálek,
Jana Obertová

Kľúčovou liečebnou modalitou karcinómu žalúdka zostáva chirurgický zákrok, ktorý ako jediný poskytuje šancu na vyliečenie pacienta. Rádioterapia a chemoterapia sa používajú buď spolu v kombinácii s chirurgickým zákrokom alebo u pacienta s neresekabilným ochorením. Prognóza pacientov s karcinómom žalúdka závisí od štádia ochorenia. Údaje z posledného desaťročia hovoria len cca o 20 % pacientov s lokalizovaným ochorením v čase stanovenia diagnózy. Celkové relatívne 5-ročné prežívanie pacientov s karcinómom žalúdka je 21 % a prežívanie v závislosti od štádia ochorenia je uvedené v tabuľke (tabuľka 1). Chemoterapia zostáva liečebnou metódou voľby v štádiu diseminácie ochorenia, kedy používame rádioterapiu a chirurgickú terapiu ako paliáciu len za určitých okolností. V posledných desaťročiach sa skúšalo v liečbe karcinómu žalúdka mnoho cytostatických preparátov (tabuľka 2). Problém efektivity systémovej terapie sa diskutoval najmä v 80. až 90. rokoch, kedy sa vzhľadom na malé percentá dosahovaných liečebných odpovedí a zlé prežívanie liečených pacientov skúšala v klinických štúdiách chemoterapia voči tzv. BSC (Best supportive care – najlepšia podporná starostlivosť).

Výsledky štúdií sú uvedené v tabuľke 3. Tieto výsledky jasne dokázali význam chemoterapie v liečbe pokročilého karcinómu žalúdka a takisto podporili použitie adjuvantnej (zaisťovacej) chemoterapie ako súčasti multimodálneho programu terapie karcinómu žalúdka.

Monochemoterapia
karcinómu žalúdka

5-Fluorouracil zostáva najviac preštudovaným a najčastejšie používaným liekom v chemoterapii karcinómu žalúdka. Dosahovaná liečebná odpoveď je cca 20 %. 5-Fluorouracil sa podáva v rámci rozličných liečebných schém ako bolus injekcia 5 dní po sebe v 3 – 4 resp. 5-týždňových intervaloch; bolus injekcia 1x týždenne alebo ako kontinuálna infúzia. Orálne fluorované pyrimidíny ako UFT, S1 a kapecitabín sa ukazujú rovnako efektívne ako parenterálne podávané preparáty, no s výhodou minimálnej toxicity. Mitomycín C, protinádorové antibiotikum sa intenzívne študuje od 70. rokov 20. storočia. Pri pokročilom karcinóme žalúdka sa udáva efektivita cca 30 %. Hlavnou toxicitou tohto preparátu je myelotoxicita a riziko hemolyticko-uremického syndrómu.

Tabuľka 1. Liečba a prežívanie pacientov s karcinómom žalúdka

štádium	terapia	5-ročné celkové prežívanie (%)
štádium 0	chirurgia	> 90
Tis N0 M0
štádium I A	chirurgia	60 – 80
T1 N0 M0
štádium IB	chirurgia +/- chemorádioterapia	50 – 60
T1 N1 M0
T2 N0 M0
štádium II	Chirurgia +/- chemorádioterapia	30 – 40
T1 N2 M0
T2 N1 M0
T3 N0 M0
štádium III A	chirurgia+/- chemorádioterapia	20
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T4 N0 M0
štádium III B	chirurgia +/- chemorádioterapia neoadjuvantná chemorádioterapia	10
T3 N2 M0
štádium IV	paliatívna chemoterapia +/- rádioterapia+/- chirurgia +/- neoadjuvantná chemorádioterapia	< 5
T4 M1 – 2 M0
každé T N3 M0
každé T
každé N M 1

Doxorubicín je antracyklínové antibiotikum s efektivitou cca 17 %. Hlavnou toxicitou je myelosupresia, alopécia a kardiotoxicita kumulatívneho charakteru. Epidoxorubicín je antracyklínové antibiotikum s podobným spektrom účinnosti ako doxorubicín, ale s menšou intenzitou vedľajších účinkov.

Cisplatina, platinová soľ, dosahuje okolo 19 % liečebných Odpovedí, a to aj u predliečených pacientov. Hlavnou toxicitou je nauzea, vomitus, nefrotoxicita a periférna neuropatia. Najväčší význam spomedzi nových liekov pre liečbu rakoviny žalúdka majú taxány – docetaxel a paklitaxel a kamptotekan irinotekan. Docetaxel dosahuje cca 20 – 25 % liečebných odpovedí, najčastejšie sa používa v 3-týždňovej liečebnej schéme. Toxicita je hematologická a neurologická. Paklitaxel dosahuje okolo 20 % liečebných odpovedí a používa sa najmä v 3-hodinovej resp. 24-hodinovej infúzii, podávanej každé 3 týždne. Toxický profil je podobný ako pri docetaxele. Irinotekan, blokátor topoizomerázy I., dosahuje v priemere 15 – 20 % liečebných odpovedí, takisto ako cisplatina a taxány, dosahuje liečebné odpovede i u predliečených pacientov. Hlavnými nežiaducimi účinkami tohto preparátu sú myelosupresia a hnačka.

Kombinovaná
chemoterapia karcinómu žalúdka

Takisto ako pri liečbe iných malignít je snaha spájať jednotlivé efektívne preparáty do kombinácií i v liečbe rakoviny žalúdka, a to z dôvodu zvýšenia percenta odpovedajúcich pacientov, predĺženia trvania liečebnej odpovede a dosiahnutia tzv. kompletnej remisie ochorenia (kompletného vymiznutia všetkých príznakov nádorového ochorenia).

Viaceré kombinácie chemoterapeutík, ktoré sa testovali v rámci klinického skúšania sú uvedené v tabuľke 4. Spoločným menovateľom uvedených kombinácií sú liečebné odpovede v rozmedzí 20 – 50 % a medián prežívania pacientov od 6 do 10 mesiacov pri prijateľnom toxickom profile.

Súčasná metaanalýza ukázala, že kombinačné režimy dosahujú lepšie výsledky v prežití ako 5-FU monoterapia a za najúčinnejšie sa pokladajú kombinácie obsahujúce 5-FU, cisplatinu a antracyklíny.

Inkorporovaním nových liečiv ako sú taxány (docetaxel a paklitaxel) a irinotekan, do liečebných schém v rámci klinického skúšania fázy II došlo k zvýšeniu počtu dosiahnutých odpovedí. (tabuľka 5).

Jeden z najsľubnejších preparátov je docetaxel. Výsledky štúdie TAX 325 a SAKK 42/99 ustanovili triplet DCF (docetaxel, cisplatina, 5-fluorouracil) ako nový referenčný režim pri pokročilom karcinóme žalúdka.

Štúdia TAX 325 fáza III (445 pacientov) preukázala signifikantne lepšiu efektivitu DCF vs. CF (medián času do progresie 5,6 vs. 3,7 mesiaca, p=0.0004, medián celkového prežívania 9,2 vs. 8,6 mesiaca, p=0.02 a 2-ročné prežitie 18 vs. 9 %, odpoveď 37 vs. 25 %), so zachovaním rovnakej kvality života. Toxicita tripletu bola vyššia, predovšetkým febrilná neutropénia 29 vs 12 %, avšak s použitím rastového faktora sa znížila na 12 %.

DCF jednoznačne znamená krok vpred, avšak celkové prežívanie nepresiahlo 1 rok, a značná toxicita uvedenej kombinácie, aj keď s prispením rastového faktora menežovateľná, vedú k snahe hľadať ešte efektívnejšie a hlavne tolerovateľnejšie režimy.

Jednou z ciest je modifikácia DCF dávkovania (týždňové režimy a priaznivejším toxickým profilom – hlavne menej febrilných neutropénií), ako aj použitie iných platinových derivátov (napr. oxalipaltiny) a fluoropyrimidínových preparátov (predovšetkým perorálne formy ako kapecitabín, S-1, UFT).

Výsledky štúdie REAL-2 (1002 pacientov) porovnávajúcej 4 režimy: ECF, ECX, EOF, EOX preukázali podobnú efektivitu oxaliplatiny a cisplatiny, ako aj kapecitabínu a kontinuálnej infúzie 5FU (tabuľka 6.), čím ponúkajú pohodlnejšiu a menej toxickú alternatívu pre pacienta.

Na základe týchto výsledkov sú plánované štúdie skúmajúce tieto nové kombinácie navzájom (GATE: docetaxel+oxaliplatina, docetaxel+oxaliplatina+5FU+leukovorin, docetaxel+oxaliplatina+kapecitabín, START: S-1+docetaxel, S-1), ako aj s pridaním nových- tzv. targetových terapeutík, ako sú monoklonálne protilátky, signál transduction inhibítory, antiangiogenézové preparáty a mnohé iné.

Príkladom účinnosti takejto kombinácie je bevacizumab + irinotekan + cisplatina (47 pacientov) s odpoveďou 65 %, historicky zatiaľ najdlhším časom do progresie 8,9 mesiaca a celkovým prežitím 12,3 mesiaca. Iná kombinácia FOLFIRI+cetuximab (38 pacientov) dosiahla odpoveď 56 %, stabilizáciu 44 %, no údaje o prežití sú ešte predčasné – pri mediáne sledovania 3 mesiace žilo 74 % pacientov.

Tabuľka 6. REAL-2

Liečebná kombinácia	liečebná odpoveď (%)	medián prežívania (mesiace
ECF	40,7	9,9
EOF	46,4	9,3
ECX	42,4	9,9
EOX	47,9	11,2

ECF epirubicín-cisplatina-5FU, EOF epirubicín-oxaliplatina-5FU,

ECX epirubicín-cisplatina-kapecitabin, EOX epirubicín-oxaliplatina-kapecitabin

Adjuvantná a neoadjuvantná liečba

Napriek kuratívnej resekcii viac ako 50 % pacientov zrecidivuje. V snahe ovplyvniť tento nepriaznivý fakt je použitie adjuvantnej alebo neoadjuvantnej liečby.

Žiaľ, mnohé klinické štúdie, skúmajúce prínos adjuvantnej chemoterapie boli poddimenzované na dokázanie benefitu v prežívaní a používalí zastaralé (málo efektívne) chemoterapeutické režimy. Napriek tomu metaanalýza preukázala malú redukciu (12 – 18 %) rizika smrti pri použití adjuvantnej liečby v porovnaní s kontrolou bez liečby.

Veľká randomizovaná fáza III štúdia (556 pacientov) SWOG 9008/INT 0116 preukázala signifikantný benefit v celkovom prežívaní v prospech adjuvantnej chemorádioterapie v porovananí so sólo chirurgickou resekciou u I.B-IV, M0 štádia (medián celkového prežitia 35 vs. 26 mesiacov, pri 6-ročnom sledovaní, p=0.01). Hoci štúdia mala dostatočnú silu na detekciu rozdielov v prežívaní, výsledky sa berú s rezervou, vzhľadom na metodológiu: nedostatky v kontrole chirurgickej procedúry (len 10 % pacientov malo D2 resekciu a až 54 % nemalo ani D1 resekciu), použitie starých rádioterapeutických liečebno-plánovacách modelov, starého chemoterapeutického režimu (bolus 5-FU/leukovorin) a neistý prínos u D2 adekvátne zresekovaných pacientov. Vyvstala teda otázka, či adjuvantná chemorádioterapia len nenahrádza nedostatočnú chirurgickú operáciu.

Veľká observačná štúdia z Kórey však v zhode s výsledkami INT 0116 potvrdila benefit adjuvantnej chemorádioterapie po D2 resekcii.

MAGIC štúdia (503 pacientov, ≥II.št.) skúmajúca prínos perioperačnej chemoterapie typu ECF (3 cykly pred a 3 cykly po operácii) preukázala signifikantne lepšie prežívanie (24 vs. 20 mesiacov, p= 0.009, 5-ročné prežitie 36 vs. 23 %) a signifikantne lepšie bezrelapsové prežívanie (HR 0.66, 95 % CI 0.53-0.81, p=0.0001), ako aj vyššie percento kuratívnych resekcií (79 vs. 69 %) v prospech chemoterapie, a to aj napriek tomu, že pooperačnú časť liečby nebolo schopných absolvovať až 40 % pacientov.

Tieto výsledky podporujú prínos perioperačnej chemoterapie predovšetkým dosiahnutím tzv. downstagingu (zmenšenia rozsahu nádoru) a tým zlepšením resekability nádora.

Na základe súčasných dát, je teda perioperačná chemoterapia alebo postoperačná chemorádioterapia odporúčaná predovšetkým u pacientov inadekvátne zoperovaných alebo s menej ako D1resekciou, ako aj u pacientov s vysokým rizikom relapsu, t.j. T3, T4 alebo N+M0. Ohľadne štádia pT2bN0 nie je konsenzus, odporúča sa individuálne posúdenie rizikovosti.

Aktuálne prebiehajúce štúdie skúmajú aktivitu nových chemoterapeutických režimov (novšie liekové kombinácie a radiačné techniky) a schém (vrátane neoadjuvantnej stratégie) a ich prínos u adekvátne zresekovaných pacientov.

Záver

Na základe súčasných dát sa zdá byť práve kombinácia cytostatík s „targetovými“ liekmi najperspektívnejším spôsobom ako dalej zvýšiť efektivitu terapie s prijateľným toxickým profilom. Len dobre dizajnované štúdie prinesú zlepšenie výsledkov liečby pokročilého ochorenia, ako aj stanovia jej benefitu v neoadjuvantnom a adjuvantnom režime.

Literatúra

1. Wils, J.: The Treatment of Advanced Gastric Cancer.Semin Oncol 1996; 23(3): 397 – 406

2. Minsky, B. D.: The Role of Radiation Therapy in Gastric Cancer. Semin Oncol 1996; 23(3): 390 – 396

3. Pazdur, R., Coia, R. L., Hoskins, W. J., Wagman, L. D., Cancer Management: Multidisciplinary Approach. PRR, Melville, NY 2002, 235 – 247

4. Meyers, M. A.: Neoplasms of The Digestive Tract. Imaging, Staging and Management. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1998, 143 – 151

5. Kelsen, P. D., Daly, J. M., Kern, S. E., Levin, B., Tepper, J. E.: Gastrointestinal Oncology. Principles and Practice. Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia 2002, 383 – 422

6. Schoffski, P.: New Drugs for Treatment of Gastric Cancer. Ann Oncol 2002; 13(4): 13 – 22

7. MacDonald, J. S., Cervantés A.: New horizons for gastric cancer: commentary. EJC 2006; 4(10), 1 – 3

8. Cunningham, D.: Is oxaliplatin the optimal platinum agent in gastric cancer? Eur J Cancer 2006; 4(10),10 – 13

9. Cutsem, E.: Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin plus Fluorouracil compared with Cisplatin and Fluorouracil as first-line therapy for advenced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006; 24(31), 4991 – 4997

10. Van Cutsem, E., Moiseyenko, V., Tjulandin, S., et al.: Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared With Cisplatin and Fluorouracil As First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Group. Journal of Clinical Oncology. 2006; 24: 4991 – 4997

11. Ajani, J., et al.: Investigation of docetaxel to assess its impact on overall survival, time-to-progression, clinical benefit, and quality of life in patients with advanced gastric cancer. Proceedings from the 23rd annual Chemotherapy Foundation Symposium. New York, NY. November, 2005.

12. M. A. Shah, R. K. Ramanathan, D. H. Ilson, A. Levnor, D. D‘Adamo, E. O‘Reilly, A. Tse, R. Trocola, L. Schwartz, M. Capanu, G. K. Schwartz, and D. P. Kelsen:
Multicenter Phase II Study of Irinotecan, Cisplatin, and Bevacizumab in Patients With Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma.
J. Clin. Oncol., November 20, 2006; 24(33): 5201 – 5206

13. W. Ichikawa and Y. Sasaki: Correlation between tumor response to first-line chemotherapy and prognosis in advanced gastric cancer patients
Ann. Onc., November 1, 2006; 17(11): 1665 – 1672

14. A. D. Wagner, W. Grothe, J. Haerting, G. Kleber, A. Grothey, and W. E. Fleig
Chemotherapy in Advanced Gastric Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis Based on Aggregate Data, J. Clin. Oncol., June 20, 2006; 24(18): 2903 – 2909

15. J. Tabernero, T. Macarulla, F. J. Ramos, and J. Baselga: Novel targeted therapies in the treatment of gastric and esophageal cancer, Ann. Onc., November 1, 2005; 16(11): 1740 – 1748

16. Cunningham, D., Rao, S., Starling, T. et al: Randomized multicenter phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced esophagogastric cancer: The REAL 2 trial. J Clin Oncol 24:18S, 2006 (suppl; abstr LBA4017)

17. Wagner, A. D., Grothe, W., Haerting. J., et al: Chemotherapy in advanced gastric cancer: A systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 24:2903 – 2906, 2006

18. Cappelleri, J. C., Ioannidis, J.P, Schmid, C. H. et al: Large trials vs meta-analysis of smaller trials: How do their results compare? JAMA 276:1332 – 1338, 1996

19. Wagner, A. D., Grothe, W., Haerting, J., et al: Chemotherapy in advanced gastric cancer: A systematic review and analysis on aggregate data. J Clin Oncol 24:2903 – 2909, 2006

20. Kyoto Research Group for Chemotherapy of Gastric Cancer: A randomized, comparative study of combination chemotherapies in advanced gastric cancer: 5-fluorouracil and cisplatin (FP) versus 5-fluorouracil, cisplatin, and 4‘-epirubicin (FPEPIR). Anticancer Res 12:1983 – 1988, 1992

21. Wagner, A. D., Grothe, W., Behl, S. et al: Chemotherapy for advanced gastric cancer: Protocol for a Cochrane Review, in: The Cochrane Library, Issue 1, 2003. Oxford: Update Software

22. Wagner, A. D., Grothe, W., Behl, S. et al: Chemotherapy for advanced gastric cancer, in: The Cochrane Library, Issue 2, 2005. Oxford: Update Software

23. Kyoto Research Group for Chemotherapy of Gastric Cancer: A randomized, comparative study of combination chemotherapies in advanced gastric cancer: 5-fluorouracil and cisplatin (FP) versus 5-fluorouracil, cisplatin, and 4‘-epirubicin (FPEPIR). Anticancer Res 12:1983-1988, 1992

24. Cunningham, D., Rao, D., Starling, N. et al: Randomised multicenter phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric (OG) cancer: The REAL-2 trial. J Clin Oncol 24:182s, 2006 (abstr LBA4017)

25. Webb, A., Cunningham, D., Scarffe, J. H., et al: Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluouracil versus fluouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 15:261 – 267, 1997

26. Dank, M., Zaluski, J., Valvere, V. et al: Randomized phase III trial of ininotecan (CPT 11) + 5-FU/folinic acid (FA) vs CDDP + 5-FU in first line advanced gastric cancer patients. J Clin Oncol 23:308 s, 2005

27. Moiseyenko, V. M., Ajani, J., Tjulandin, S. A., et al: Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325) comparing docetaxel (T) combined with cisplatin (C) and 5-fluouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic gastric adenocarcinoma (MGC). J Clin Oncol 23:308 s, 2005 (abstr 4002)

28. Vanhoefer, U., Rougier, P., Wilke, H., et al: Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin and fluouracil versus infusional fluouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrintestinal Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 18:2648 – 2657, 2000

29. Ross, P., Nicolson, M., Cunningham, D., et al: Prospective randomized trial comparing mitomycin, cisplatin, and protracted venous-infusion fluouracil (PVI 5-FU) with epirubicin, cisplatin, and PVI 5-FU in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 20:1996 – 2004, 2002

30. Kang, Y., Kang, W. K, Shin, D. B. et al: Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (xp) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer (AGC): Efficacy and safety results. J Clin Oncol 24:183s, 2006 (abstr LBA4018)