Denisa Ilenčíková
Malignita je geneticky podmienené ochorenie. O tejto skutočnosti presviedčajú narastajúce poznatky o rozličných molekulárnych faktoroch participujúcich na karcinogenéze nádorov hrubého čreva. Takmer 80 – 90 % mutácií vzniká v nádorových bunkách v asociácii s genetickou udalosťou (mutáciou) sporadicky, pričom 10-20 % mutácií sú dedičné a vznikajú afekciou zárodočnej bunky.(1)
Ich podstatou je génový defekt, ktorý sa dedí z rodičov na potomstvo podľa autozómovo-dominantného vzoru dedičnosti – teda s 50 % pravdepodobnosťou prenosu. Dedičná forma nádoru hrubého čreva predstavuje niekoľko syndrómových jednotiek, ktorých genetické pozadie bolo medzičasom v základných rysoch preskúmané a vysvetlené (tabuľka č. 1).
Známe sú dva najčastejšie a najznámejšie hereditárne syndrómy pre vznik kolorektálneho karcinómu: familiárna adenomatózna polypóza (FAP) a dedičný nádor hrubého čreva a konečníka bez polypózy (HNPCC). K dedičným polypózam s menším rizikom vzniku prekancerózy patria ďalej zriedkavé syndrómy: Peutz-Jeghersov syndróm (PJS), Juvenilná polypóza (JP) a Cowdenov syndróm (CS).
Rozpoznanie familiárnej zárodočnej mutácie umožňuje u rodín so spomenutými dedičnými syndrómami odlíšiť nosičov mutácie od nenosičov, v dôsledku čoho sa zostavuje individuálny geneticko-klinický koncept starostlivosti o jednotlivých členov rodiny.
Klinické skúsenosti nás presviedčajú o veľmi úzkom vzťahu medzi tumorovým štádiom a jeho liečiteľnosťou. Možnosť prediktívnej informácie alebo včasné rozpoznanie tumoru prináša veľkú šancu vylepšiť liečebné opatrenia. Praktické využitie tejto korelácie sa podarilo presadiť len v posledných rokoch, a to predovšetkým zavedením molekulovo-genetických metód do klinickej praxe. Molekulová genetika využívaná v genetickej konzultácii umožňuje v mnohých prípadoch určiť individuálne riziko pre vývin karcinómu u rodín s predispozíciou ku kolorektálnemu karcinómu. Určenie genetického rizika u indexných osôb zohráva dôležitú úlohu v rozhodovaní lekára – genetika o ich zaradení alebo vylúčení z konceptu preventívnej starostlivosti a v manažmente celoživotnej dispenzarizácie.
Hereditárne kolorektálne syndrómy sa vyvíjajú z kolonických adenomatóznych a hamartómových polypov a rastom sa stávajú kancerogénne. V nasledujúcom texte je predstavený prehľad hereditárnych kolorektálnych syndrómov, ich diagnostika, liečba a manažment v rámci klinicko-genetického konceptu starostlivosti o predisponované rodiny.
Dedičné nádorové
ochorenia s tvorbou adenomatóznych polypov (FAP a HNPCC)
Familiárna adenomatózna polypóza (FAP)
Familiárna adenomatózna polypóza je jednou z najlepšie definovaných a pochopených dedičných syndrómov nádorov hrubého čreva.
Pod pojmom polypóza hrubého čreva rozumieme výskyt väčšieho množstva adenómov v kolorekte. V prípade familiárnej polypózy hrubého čreva ide o priemerne tisíc polypov (ich počet sa pohybuje od 100 až po 5 000 polypov) v kolorekte.
Klinický obraz
Plne rozvinutý obraz FAP ochorenia možno v niektorých prípadoch pozorovať už u detí vo veku od dvoch do siedmich rokov, spravidla je diagnostikovaný okolo 27. roku života. Keď nastúpia prvé symptómy, je u takmer 50 % prípadov prítomný karcinóm. Bez liečby umierajú pacienti prevažne okolo 40. roku života, takmer o 20 rokov skôr ako pacienti so sporadickými kolorektálnymi karcinómami. U pacientov s FAP sú tiež prítomné extrakolonické symptómy známe ako Gardnerov syndróm, ktorý predstavuje určitý fenotypický variant v rámci ochorenia FAP.
Molekulová diagnostika
Ochorenie FAP je autozomálne – dominantné dedičné ochorenie, ktoré je charakterizované svojou penetranciou 100 % a veľkou variabilitou vo fenotype.
V roku 1991 sa podarilo viacerým na sebe nezávislým skupinám určiť presnú sekvenciu klonovaného APC génu. Gén APC je lokalizovaný na dlhom ramienku piateho chromozómu (5q21 – 5q22).
Rozhodujúcu úlohu pri vzniku ochorenia FAP hrajú mutácie v APC géne. Do širokého spektra mutácií patria inzercie, delécie a bodové mutácie, ktoré tvoria skrátený alebo okyptený proteínový produkt. Pri inzerciách a deleciách sa určité malé fragmenty DNA (inzercie: 1-2 bp, delécie: 1-14 bp) na určitých miestach vsunú alebo sú z určitých miest uvoľnené, čím dochádza k posunu celkového čítacieho rámca, ktorý často vedie k vytvoreniu stopkodónu. V rámci translácie môže byť teda syntetizovaný v konečnom dôsledku len chybný, skrátený (okyptený) proteín. Mutácie môžu byť principiálne rozložené v celom rozsahu exónov 1 – 15. Prevažne sa nachádzajú v oblasti exónov 6, 9, 13 a 15, pričom oblasť exónu 15 je známa svojou obzvlášť vysokou koncentráciou mutácií.
Pozícia mutácií
v APC géne koreluje s fenotypickou manifestáciou.
CHRPE – kongenitálna hypertrofia retinálneho pigmentu, ktorá slúži ako diagnostický marker, asociuje s mutáciou v kodónoch 463 – 1387. Mutácie v kodónoch 1403 – 1578 sú spojené s vysokým počtom extrakolonických manifestácii ako sú desmoidné tumory a osteómy. Niektoré štúdie dokazujú, že mutácie v kodónoch 1250 – 1464 sú spojené s vysokým počtom kolorektálnych tumorov. Mutácie na aminokyselinovom konci až do kodónu 157 spôsobujú manifestáciu miernej, tzv. atenuovanej formy ochorenia FAP.(2) Hoci genotypovo-fenotypové korelácie nie sú ešte úplne vysvetliteľné, predsa hrajú dôležitú úlohu v nových konceptoch geneticko-klinickej diagnostiky (obrázok č. 1). Predovšetkým v tých prípadoch, kedy sa v stratégiách vyhľadávania mutácií používa najčastejšie sa vyskytujúci klinický marker – CHRPE (obrázok č. 2). Na základe autozomálne dominantného vzoru dedičnosti a prakticky úplnej penetrancie zárodočnej mutácie APC génu je 50 % riziko ochorenia FAP a vývinu kolorektálneho karcinómu u prvostupňových rodinných príslušníkov postihnutého pacienta. Preto je potrebná špeciálna starostlivosť o každého rodinného príslušníka od detstva až do neskorej staroby. Treba myslieť aj na prípady, kedy sa klinický obraz ochorenia FAP vyskytne ako jediný prípad v rodine, pretože môže ísť o novú mutáciu (de novo mutácia vzniká u 25 % pacientov s FAP).
Diagnostika
Všetky vysokorizikové osoby pre ochorenie FAP by mali byť zaradené do špeciálneho preventívneho klinického konceptu starostlivosti, ktorého ťažisko spočíva v ročných kolonoskopických a gastroskopických vyšetreniach a sonografii abdomenu.
Kolonoskopické vyšetrenie umožňuje rozpoznať obraz práve manifestnej polypózy. Bez molekulovo-genetickej diagnostiky sú do programu preventívnej starostlivosti zahrnutí aj tí príbuzní pacienta, ktorí patologický gén nezdedili, a teda nie sú ohrození vznikom ochorenia FAP. Výsledky vedeckých štúdií, ktoré sa zaoberali genetickou diagnostikou FAP ochorenia, a to predovšetkým štúdiom súvislostí medzi APC génom a jeho fenotypom, zohrali jednu z najvýznamnejších úloh pri zostavení molekulovo-genetických testov. Tie umožňujú odhaliť genetickú predispozíciu k tejto chorobe a ponúkajú široké spektrum výhod oproti doteraz používaným konvenčným kolonoskopickým vyšetreniam. Negatívny výsledok molekulovo-genetického testu umožňuje vylúčiť z rizika značné množstvo osôb, ktorí už od puberty boli zaradení do preventívneho programu. Pri pozitívnom výsledku je u nositeľov mutácie indikovaný sprísnený preventívny program pre FAP ochorenie. Molekulová diagnostika vyžaduje jednorazový odber krvi ako vyšetrovaného biologického materiálu, čo môžeme považovať za neinvazívnu a nekomplikovanú diagnostiku. Okrem iného je molekulovo-genetické vyšetrenie u veľkých rodín s FAP ochorením finančne výhodnejšie ako pravidelné ročné kolonoskopické vyšetrenia u tých, ktorí nie sú nosiči mutácie.
Hereditárny nádor hrubého
čreva a konečníka bez polypózy (HNPCC)
V porovnaní s familiárnou adenomatóznou polypózou, ktorá zaujíma cca 5 % všetkých kolorektálnych hereditárnych karcinómov, HNPCC alebo ináč nazývaný aj Lynchov syndróm predstavuje asi 10 – 15 % všetkých dedičných kolorektálnych tumorov.
Klinický obraz
Pojem „Hereditary Non-polyposis Colorectal Cancer (HNPCC)“ bol iniciálne zavedený do literatúry kvôli odlíšeniu tejto chorobnej jednotky od polypóz. Termín HNPCC preto mylne zvádza k predstave, že nádor sa vyvíja v inom makroskopickom útvare ako polyp. Naopak, väčšina makroskopických nálezov popisuje plochý polyp s rozšírenou bázou, histologicky charakterizovaný ako adenóm s vilóznou štruktúrou. Karcinóm je charakterizovaný pomerne rýchlym rastom. Malígna transformácia z adenómu trvá asi 2 roky, v porovnaní s FAP je rozdiel v raste až 8 rokov.
HNPCC objavil Warthin v r. 1895, ale až v r. 1966 tento druh dedičného nádoru hrubého čreva presne definoval a preštudoval Henry Lynch.
Lynchov syndróm sa v minulosti nazýval „syndróm nádorovej rodiny“ a to hlavne pre jeho klinickú charakteristiku: Ochorenie je charakteristické vznikom kolorektálneho karcinómu bez špecifickej lokalizácie (s predominaciou v predilekčnej proximálnej časti hrubého čreva). Výskyt nádoru je synchrónny (výskyt viacerých nádorov v čreve naraz) a metachrónny (výskyt nádorov opakovane v jednom orgáne na rôznych miestach s časovým odstupom) a objavuje sa nezriedka v mladšom veku (priemerný vek je 46 rokov). U nositeľov mutácie je zvýšené riziko výskytu iných nádorových ochorení súčasne alebo s istým časovým odstupom. Ide hlavne o karcinóm endometria, vaječníkov, obličiek, pečene, žalúdka a tenkého čreva. Prognóza nádorového ochorenia je lepšia ako u sporadických foriem. Nádor je charakteristický patologickými znakmi ako slabou diferenciáciou, zvýšeným počtom prstencových buniek, peritumorovou lymfatickou infiltráciou, reakciou podobnou ako pri Crohnovej chorobe, infiltráciou tumoru lymfocytmi (TILs).(3)
Neprítomnosť jednoznačných klinických markerov, ako je napríklad v prípade familiárnej polypózy CHRPE, sťažuje klinickú diagnostiku HNPCC a tým aj identifikáciu hereditárneho syndrómu. Z tohto dôvodu boli v roku 1991 zostavené diagnostické kritériá, ktoré umožňujú prísny výber vysokorizikových rodín. Tieto kritériá sú v dnešnej dobe rozšírené o kritériá zostavené v Bethesde (tabuľka č. 2).
Molekulová diagnostika
Hereditárny nádor hrubého čreva bez polypózy (HNPCC) predstavuje geneticky heterogénnu skupinu, ktorá je zastúpená zárodočnými mutáciami v doposiaľ 6 známych génoch: hMLH1, hMSH2, hPMS1, PMS2, hMSH3 a hMSH6.
Odhaduje sa, že mutácie v uvedených 6 génoch spôsobujú predispozíciu u asi 75 % rodín, ktoré spĺňajú amsterdamské kritériá a cca 5 % sporadických karcinómov je spôsobených somatickými mutáciami v týchto génoch.(4) Tieto gény sú zodpovedné za poreplikačnú opravu chybne spárovaných báz DNA (mismečov), preto ich nazývame DNA reparačné gény.
Molekulovým vyšetrením DNA z normálnych buniek (zdravé tkanivo, krv) a nádorového tkaniva možno u pacienta s HNPCC pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) zistiť mikrosatelitovú instabilitu (MIN), takzvaný RER (replication errors) fenomén. Pri PCR-reakcii sa používajú mikrosatelitové markery, ktoré môžu vykazovať instabilitu mikrosatelitových sekvencií v tumorovej DNA. Mikrosatelity sú opakujúce sa sekvencie mono-, di-, tri-, tetranukleotidov, ktoré sú roztrúsené v rôznych častiach celého genómu a ich instabilita indikuje poruchu v reparačnom systéme DNA v tumorovej bunke. Pacienti, ktorí vykazujú v tumore mikrosatelitovú instabilnosť najmenej v dvoch mikrosatelitových sekvenciách, sa považujú za RER pozitívne osoby (replication error positive).
MIN sa vyskytuje asi u 85 % dedičných foriem nádorov, ale taktiež asi u 15 % sporadických foriem kolorektálneho karcinómu. V praxi je metóda vyšetrovania mikrosatelitovej instability používaná na selekciu indexných osôb a ich zaradenie do rizikovej skupiny pre HNPCC.(5) Po zistení pozitivity fenoménu u postihnutého probanda je potrebné pokračovať v detekcii zárodočnej mutácie v niektorom zo známych reparačných génov pomocu priameho genomického sekvenovania DNA.
Až určenie kauzálnej mutácie umožňuje u symptomatických a asymptomatických nosičov mutácie vypracovanie konkrétnych preventívnych a liečebných opatrení. Na základe súčasných poznatkov zatiaľ nie je možné u HNPCC zostaviť jednoznačné genotypovo-fenotypové korelácie.
Pravdepodobnosť, že sa v priebehu života vyvinie u nosičov mutácie kolorektálny karcinóm sa odhaduje približne na 80 %.(5)
U prenášačov zárodočnej mutácie v HNPCC génoch sa tiež popisuje riziko kolorektálneho karcinómu vo veku 65 rokov až v asi 70 %. Aj riziko metachrónneho karcinómu je vysoké, 30 % v priebehu 10 rokov po resekcii a 50 % počas 15 rokov. Riziko karcinómu endometria pre ženy prenášačky sa posúva o 15 rokov skôr ako u bežnej populácie a majú rovnako asi 3,5 krát vyššie riziko karcinómu vaječníkov.(6)
Dedičné nádorové ochorenia
s tvorbou hamartómových polypov (Peutz-Jeghersov syndróm, Juvenilná polypóza a Cowdenov syndróm)
Väčšinu polypov v dospelom veku tvoria adenomatózne polypy. Od nich sa odlišujú hamartómové polypy, ktoré sú charakterizované chybnou diferenciáciou a zmiešaním buniek žľazového a spojivového tkaniva. Tieto sa vyskytujú zriedkavo v rade dedičných syndrómov s autozómovo-dominantnou dedičnosťou. V porovnaní s adenomatóznymi polypmi majú tieto novotvary nepatrný potenciál zvrhnúť sa. V porovnaní s normálnou populáciou je však všeobecné riziko pre vznik nádoru hrubého čreva z hamartómových polypov podstatne vyššie.(7)
Peutz-Jeghersov syndróm (PJS)
Klinický obraz
U pacientov s týmto zriedkavým polypóznym syndrómom je nápadná pigmentácia pier, sliznice úst a periorálnej oblasti často pozorovaná už v prvom roku života (obrázok č. 3).
Obrázok č. 3. Mukózne pigmentácie u pacienta s Peutz-Jeghersovým syndrómom.
Existujú aj pacienti bez týchto znakov, pričom sila pigmentácie sa v priebehu života mení. Vedúcim symptómom u Peutz-Jeghersovho syndrómu sú hamartomatózne polypy v gastrointestinálnom trakte. Mnohopočetné polypy sa vyskytujú predovšetkým v jejune a ileu a takmer u 70 – 90 % pacientov vedú k včasnej invaginácii a príznakom ilea.(8) Menej často sa vyskytujú v hrubom čreve, žalúdku, duodene a apendixe. Významný podiel na stanovení diagnózy má histopatologické vyšetrenie. Intestinálne polypy sú charakteristické výrazne stromovito rozvetvenou lamina muscularis mucosae. V hrubom čreve a žalúdku u malých lézií môžu chýbať typické zoskupenia svalových snopcov, čím polyp imponuje ako hyperplastický. Vtedy sa obyčajne na súvislosť s Peutz-Jeghersovým syndrómom nemyslí.
Peutz-Jeghersov syndróm je 10 krát zriedkavejší ako familiárna adenomatózna polypóza. Diagnóza sa stanovuje na základe nasledovných kritérií:
1. výskyt typických pigmentácií (pigmentové škvrny na perách, periorálne, perinazálne, periokulárne, akrálne) spolu s hamartómami
2. výskyt mukokutánnych pigmentácií a/alebo hamartómov pri pozitívnej rodinnej anamnéze
3. tri a viac histologicky potvrdených Peutz-Jeghersových polypov.
Hamartómy alebo typické pigmentácie bez pozitívnej rodinnej anamnézy ako aj mnohopočetné hyperplastické polypy na sliznici žalúdka upozorňujú na danú syndromologickú jednotku. Ďalší charakteristický nález je výskyt zárodočných tumorov s anulárnymi tubulami v ovariách, ktoré sú prítomné takmer u každej nositeľky mutácie. Tieto tumory môžu byť hormonálne aktívne a u postihnutého dievčaťa vytvárať klinický obraz pubertas praecox. Rovnako môžu byť tieto nádory hormonálne aktívne u mužov — nositeľov mutácie a viesť k pseudo-pubertas praecox.
Molekulárna genetika
V 60 % je možné identifikovať zárodočnú mutáciu v géne STK11.(8) V 10 – 20 % prípadov je diagnostikovaná mutácia u jedincov bez rodinného výskytu ochorenia, teda „de novo“.
Riziko vzniku nádoru u PJS je približne 15 krát vyššie ako u normálnej populácie a u 33 % nositeľov mutácie sa vyvinie nádor hrubého čreva a žalúdka do veku 60 rokov. Zriedkavo môžu byť nádorom postihnuté prsníky, pankreas, tenké črevo, pľúca, maternica a ovarium.
Juvenilná polypóza (JP)
Klinický obraz
Ochorenie je podobne ako u Peutz-Jeghersovho syndrómu 10 krát zriedkavejšie ako u FAP. Klinická diagnóza Juvenilnej polypózy sa v porovnaní s FAP a PJS nedá tak ľahko a jednoznačne stanoviť. U jedinca, u ktorého sa kolonoskopicky dokáže viac ako päť juvenilných polypov, je diagnóza veľmi pravdepodobná. Ďalej sa na JP myslí, keď sa u niektorého priameho pokrvného príbuzného potvrdia juvenilné polypy a u vyšetrovanej osoby sa nájde jeden typický juvenilný polyp. Ochorenie sa prejavuje chronickým gastrointestinálnym krvácaním s anémiou a hypoproteinémiou, s čím u detí súvisí zaostávanie v raste. Stredný vek v čase diagnózy u pacienta je 18,5 roka. Juvenilné polypy sa môžu vyvinúť do adenomatóznych polypov. U pacientov s JP sa riziko ochorieť na kolorektálny karcinóm do veku 60 rokov života pohybuje v rozmedzí od 20 do 60 %.(9) Ďalej sa riziko malignizácie polypov vzťahuje aj na vznik žalúdočného a duodenálneho karcinómu. Pravidelné ročné endoskopické kontroly s polypektómiou preneoplastických lézií sú nevyhnutné v prevencii kolorektálneho karcinómu.
V porovnaní s PJS vykazujú polypy v rámci Juvenilnej polypózy značne zmenenú lamina propria mucosae s čiastočne cystickými a dilatovanými žľazami. Tieto sú obklopené širokým fibrotickým a bohatým cievnym stromálnym tkanivom. Polypy sa vyskytujú predovšetkým v distálnom kolone a rekte a sú typicky členené.
Molekulárna genetika
U takmer 50 % pacientov je možné identifikovať mutáciu „de novo“, pričom genealogická anamnéza je často „prázdna“. Mutácia v géne MADH4/SMAD4/PPC4 kauzálne súvisí s ochorením u 60 % pacientov a mutácia v géne BMPR1A predisponuje k vzniku JP u 25 % pacientov.(9)
Cowdenov syndróm (CS)
Klinický obraz
Diferenciálna diagnóza medzi Cowdenovým syndrómom a Juvenilnou polypózou môže v praxi spôsobovať veľké ťažkosti. Príčinou je to, že penetrancia symptómov typických pre CS je silne závislá od veku. Klinické symptómy u pacientov nastupujú až v druhom a treťom decéniu a prejavujú sa tvorbou tricholemomov na tvári, na perách, ďasnách a slizniciach ústnej dutiny. Na rukách a nohách sa vytvárajú keratotické papuly a v tkanive štítnej žľazy a prsníka karcinómy. Pravdepodobnosť, že sa v priebehu života vyvinie u nositeľov mutácie karcinóm prsníka, sa odhaduje približne na 25 – 50 % a folikulárny karcinóm štítnej žľazy na 10 %.(10) Penetrancia, t.j. podiel jedincov s abnormálnym fenotypom pri mutácii zodpovedného génu PTEN je veľmi variabilná. Často je u postihnutých jedincov pozorovaná makroglosia. Polypy v rámci Cowdenovho syndrómu sa podobajú polypom typickým pre Peutz-Jeghersov syndróm ako aj polypom pri Juvenilnej polypóze. Tento variabilný histologický obraz je doplnený ďalšími formami ako sú zápalové pseudopolypy, lipómy, leiomyómy a ganglioneurómy. Záverečná diagnóza je možná len s pomocou molekulovej diagnostiky a špeciálnych klinických vyšetrení.
Metódou molekulovej diagnostiky je často potvrdená mutácia v géne PTEN.
Klinicky definované syndrómy ako Bannayan-Zonana-syndrom, Ruvalcaba-Riley-Smith-syndrom a Lhermitte-Duclos-syndrom sú dnes považované za varianty Cowdenovho syndrómu.
Klinicko-genetická starostlivosť rodiny s dedičnými polypózami
U rodín, pri ktorých je identifikovaná kauzálna zárodočná mutácia, je indikovaný nasledovný koncept pre všetkých rodinných príslušníkov:
a) vylúčenie z klinického preventívneho programu u tých, ktorí nie sú nositelia mutácie. Tým môžu byť na základe molekulovo-genetickej diagnostiky oslobodení od pravidelných klinických vyšetrení. Keďže majú aj tí, ktorí nie sú nositeľmi mutácie riziko ochorieť na nádorové ochorenie hrubého čreva, teda bežná populácia, je potrebné aj tejto skupine odporučiť preventívny program zostavený pre bežnú populáciu.
b) zaradenie do klinického preventívneho programu po objavení mutácie, čo pre nositeľov mutácie predstavuje systém pravidelných klinických vyšetrení v závislosti od syndromologickej jednotky. Prehľad odporúčaní pre FAP, HNPCC a PJS je znázornený v tabuľke č. 3.
Liečebné opatrenia
Terapia histologicky potvrdeného ochorenia FAP u dospelých pozostáva v profylaktickom odstránení hrubého čreva. Hneď ako sa polypóza manifestuje, odporúča sa reštauračná proktokolektómia, nie však pred adolescenčným obdobím, pričom sa zohľadňujú rodinné anamnestické alebo iné dôvody (ťažké symptómy pokročilej polypózy v detstve). V prípade, že sa u pacientov objaví len menej polypov v rekte, odporúča sa niektorými autormi ako metóda voľby subtotálna kolektómia s ileorektostomiou.(11) Metóda totálnej proktokolektómie s ileoanálnym „pouchom“ má výhodu v tom, že je celá sliznica odstránená, pričom análna defekácia zostáva zachovaná. Tento operačný postup sa odporúča predovšetkým mladým pacientom pri početných polypoch v rekte.
Pri Lynchovom syndróme sa terapeutické opatrenia v skorom alebo pokročilom štádiu ochorenia realizujú nasledovnými intervenciami:
1. V rámci pravidelných kolonoskopických kontrol — odstránenie adenómov. Je dokázané, že dôkladná kolonoskopia jednoznačne znižuje výskyt kolorektálneho karcinómu v rizikovej skupine pre HNPCC. Tí, ktorí sa každé 3 roky podrobujú kolonoskopii, majú znížené riziko vzniku CRC o 62 %. Asymptomatickí jedinci sa až v 95 % rozhodujú pre celoživotný kolonoskopický dohľad alebo pre profylaktickú chirurgickú operáciu. Tá sa realizuje zväčša u jedincov so silnou kancerofóbiou alebo ak je kolonoskopické vyšetrenie spojené s technickými ťažkosťami
2. Chirurgické opatrenie pri náleze karcinómu. Pri identifikácii zárodočnej mutácie a klinickom náleze kolorektálneho karcinómu sa odporúča vykonať subtotálnu kolektómiu s ileorektostomiou. Chirurgické odporúčanie by malo byť však individuálne rozlišované, vzhľadom na osobitosti postihnutého, ako jeho vek a morbidita.
Pri PJS, JP, CS musia byť polypy v žalúdku, v tenkom a v hrubom čreve v rámci pravidelných endoskopických vyšetrení včasne spoznané a konzekventne odstránené. Odporúča sa ročné endoskopické vyšetrenie gastrointestinálneho traktu a odstránenie polypov cestou polypektómie. Následne je potrebné ich histologické vyšetrenie na adenomatózne dysplázie s cieľom posúdiť možný vývoj včasného karcinómu.(12)
Iné terapeutické postupy a chemoprevencia
Napriek tomu, že jediným relevantným liečebným opatrením zostáva preventívne chirurgické riešenie problému, toto všeobecné odporúčanie sa individuálne diferencuje. Tým je možné nosičom mutácie pre hereditárne kolorektálne syndrómy poskytnúť optimálny variant ošetrenia. Potreba plánovania chirurgického zákroku kvôli rôznym životným udalostiam u pacientov indikuje v určitých časových obdobiach medikamentóznu liečbu s cieľom redukcie polypov. Táto indikácia sa vzťahuje predovšetkým na obdobie pred plánovanou operáciou. Pri zistení polypov v detskom, v adolescentnom a mladom dospelom veku (18 – 22) počas štúdia, ako aj v čase pracovných pobytov u dospelých je potrebné preklenúť obdobie do vhodného operačného termínu. O možnosti medikamentózneho ovplyvnenia rastu polypov nesteroidnými antiflogistikami existujú už početné štúdie. Údaje potvrdzujú, že tvorba tumoru koreluje s indukciou COX-2 (Cyklooxygenáza 2). COX- 2 je indukovaná prostredníctvom cytokínov a rastových hormónov a možná inhibícia indukcie COX-2 umožňuje dosiahnuť vysokosignifikantné zníženie počtu adenómov v tenkom a hrubom čreve, a tým zníženie možnosti ich malignizácie. Štúdia so spoluúčasťou 106 klinických vedeckých prác z 32 krajín z roku 2005 potvrdila chemopreventívny efekt COX-2 selektívneho inhibítora Celecoxibu na kolorektálne adenómy v ordinácii 800 mg denne.(14) Aktuálna práca v odbornom časopise „Epidemiológia a prevencia kolorektálneho karcinómu“ rovnako podporuje indikáciu tohto preparátu a poukazuje na lepšie správanie Celecoxibu pri kardiovaskulárnych komplikáciách u starších pacientov ako iné preparáty skupiny coxibov.(15)
Manažment hereditárnych
polypóz a kolorektálnych nádorov
Rozširujúce sa možnosti identifikácie rizikových osôb pre malígne ochorenie hrubého čreva, predovšetkým v mladom veku, nesú so sebou zodpovednosť voči týmto jedincom v tvorbe efektívnych programov klinického sledovania ako aj vo vývoji preventívnych stratégií.
Genetika nádorových ochorení sa tak dnes stáva nepostrádateľnou súčasťou klinickej onkológie. Diagnostika dedičných kolorektálnych nádorov je v lekárskej praxi náročná a vyžaduje úzku spoluprácu lekárov s klinickým genetikom. Klinicko-genetické pracovisko sa doposiaľ jednoznačne považuje za najvhodnejšie miesto pre odbornú diagnostiku a manažment hereditárnych kolorektálnych nádorov. Na Slovensku zodpovedá za diagnostiku a manažment hereditárnych kolorektálnych syndrómov referenčné pracovisko – Oddelenie onkologickej genetiky Národného onkologického ústavu na Klenovej 1 v Bratislave. Ďalším špecializovaným konzultačným pracoviskom je Centrum lekárskej genetiky na Americkom námestí v Bratislave.
Pri kolonoskopickom náleze viac ako päť polypov a/alebo kolorektálneho karcinómu u pacienta vo veku pod 50 rokov je pacient odosielaný odbornými lekármi ku klinickému genetikovi. V rámci genetickej konzultácie je klinickým genetikom indikovaná molekulová diagnostika a zabezpečovaná dodávka materiálu do genetického laboratória. O výsledku je pacient informovaný klinickým genetikom osobne v rámci genetického poradenstva. Následne doporučuje klinický genetik preventívny program „ušitý na mieru“ a zabezpečuje interdisciplinárne stretnutia s odbornými lekármi.
Genetická konzultácia je celosvetovo považovaná za optimálne miesto pre odborné sprevádzanie rodín s genetickou predispozíciou. Vytvára priestor pre individuálny prístup k problémom súvisiacim s nosičstvom mutácie a umožňuje celoživotnú dispenzarizáciu pacienta a rizikových príbuzných.(15)
Literatúra
1. de la Chapelle, Albert: Genetic predisposition to colorectal cancer. Nature Reviews Cancer 4, 769 – 780 (2004); 1038 – 1453
2. Fodde, R.: The APC gene in colorectal cancer. Eur. J. Cancer. 2002 May; 38 (7): 867 – 71
3. Ilenčíková, D., Bartošová, Z., Fridrichová, I., Bujalková, M., Križan, P.: Dedičný nádor hrubého čreva a konečníka. Koncept klinicko-genetickej starostlivosti. Gastroenterol. prax 2003; 2 (3) 189 – 195
4. Wagner, A., van Kessel, I., Kriege, M. G., Tops, C. M., Wijnen, J. T,. Vasen, H. F., van der Meer, C. A., van Oostrom, I. I., Meijers-Heijboer, H.: Long term follow-up of HNPCC gene mutation carriers: compliance with screening and satisfaction with counselling and screening procedures. Fam Cancer. 2005; 4 (4): 295 – 300
5. Collins, V., Meiser, B., Gaff, C., St John, D. J., Halliday, J.: Screening and preventive behaviors one year after predictive genetic testing for hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma. Cancer 2005 Jul 15; 104 (2): 273 – 81
6. Ponz de Leon, M., Benatti, P., Di Gregorio, C., Pedroni, M., Losi, L., Genuardi, M., Viel, A., Fornasarig, M., Lucci-Cordisco, E., Anti, M., Ponti, G., Borghi, F., Lamberti, I., Roncucci, L.: Genetic testing among high-risk individuals in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Br. J. Cancer 2004 Feb 23: 90 (4): 882 – 7
7. Fodde, R.: The multiple functions of tumour suppressors: it´s all in APC. Nat Cell Biol 2003 Mar: 5 (3): 190 – 192
8. Giardiello, F. M., Trimbath, J. D.: Peutz-Jeghrs syndrom and management recommendations. Clin Gastroenterol Hepatol 2006 Apr, 4 (4): 408 – 15
9. Pyatt, R. E., Pilarski, R., Prior, T. W.: Mutation screening in juvenile polyposis syndrome. J Mol Diagn. 2006 Feb, 8 (1): 84 – 88
10. Doxey, B. W., Kuwada, S. K., Burt, R. W.: Inherited polyposis syndromes: molecular mechanisms, clinicopathology, and genetic testing. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Jul; 3 (7): 633 – 41
11. Dove-Edwin, I., de Jong, A. E., Adams, J., Mesher, D., Lipton, L., Sasieni, P., Vasen, H. F., Thomas, H. J.: Prospective Reults of Surveillance Colonoscopy in Dominat Familial Colorectal
Cancer With and Without Lynch Syndrome. Gastroenterology 2006 Jun, 130 (7): 1995 – 2000
12. Lindor, N. M.: Recognition of genetic syndromes in families with suspected hereditary colon cancer syndroms. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 May, 2 (5): 366 – 75
13. Subbaramaiah, K., Dannenberg, A. J.: Cyclooxygenase 2: a molecular target for cancer prevention and treatment. Trends Pharmacol Sci. 2003 May; 24 (5): 218 – 9
14. Ali, I. U.: Celecoxib reduces sporadic colorectal adenomas: Result from the Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) trial: Abstract No. CP-3. 97th Annual Meeting of the
American Association for Cancer Research April 2006
15. Ilenčíková, D.: Clinical Genetics and views of ethical and legislative conclusions in the Slovak republic human reproduction and Genetic ethics, Vol.11, No.2, 2005, 49 – 54