Anton Vavrečka
Úvod
Kolorektálny karcinóm (Krka) predstavuje v súčasnosti jeden z najvážnejších zdravotných problémov v priemyselne vyspelých krajinách, vzhľadom na to, že má vysokú incidenciu a navyše tiež vysokú úmrtnosť. Problematika kolorektálneho karcinómu sa dotýka bytostne aj Slovenska, pretože patrí ku krajinám s jednou z najvyšších incidencií aj letality. Na zvrátenie tohto nepriaznivého stavu je nutná primárna i sekundárna prevencia.(41) K prevencii, najmä primárnej a tiež liečbe, je potrebná čo najdôkladnejšia znalosť etiopatogenézy ochorenia.
1. Patofyziológia
Kolorektálny karcinóm je zrejme konečným výsledkom heterogénnej skupiny procesov, ktoré menia biologické charakteristiky kolorektálneho epitelu.(2) Krka vzniká ako výsledok poruchy génov, ktoré regulujú rast, prežívanie a ďalšie správanie buniek hrubého čreva a konečníka. Je viacero ciest, ktoré vedú ku vzniku Krka. Všetky cesty majú svoj vlastný mechanizmus tzv. génovej instability. Instabilita je defekt v replikácii genómu, v ktorom vzniká a následne je tolerované veľké množstvo genómových zmien.(12) Ukazuje sa, že najčastejšie Krka vzniká ako dôsledok jednej z troch rôznych genómových instabilít: chromozómovej (inaktivácia tumorsupresorových génov), mikrosatelitnej (tisícky mutácií v opakovaných DNA sekvenciách pre defekty v „mismatch repair“ systéme) a inaktivácii tumorsupresorových génov hypermetyláciou skupín cytosin-guanosinových reziduí (CpG islands) v DNA sekvenciách.(40)
Ako vyplýva z epidemiologických a genetických štúdií je Krka multifaktoriálne ochorenie, pri vzniku ktorého zohrávajú úlohu ako genetické faktory (následky kumulácie genetických poškodení onkogénov a/alebo nádorsupresorových génov) tak i faktory vonkajšieho prostredia, pričom však ich vzájomné súvislosti neboli doteraz jednoznačne objasnené.(15, 19, 34) Ukazuje sa, že hoci kolorektálny karcinóm je v zásade genetické ochorenie, (pre čo svedčí častejší výskyt Krka v niektorých rodinách), vrodené formy, ku ktorým vedú tzv. „zárodočné“ mutácie, sa vyskytujú iba zriedkavo. Väčšina mutácií je totiž získaných (ide o tzv. „somatické“ mutácie, napr. výmena jedného nukleotidu druhým, inzercia alebo delécia atď.).(12) K vrodeným formám Krka patrí: familiárna adenomatózna polypóza (FAP), Peutz-Jeghersov syndróm a hereditárny a nepolypózny kolorektálny karcinóm (HNPCC), ktorý tvorí 2 – 5 % Krka).(15)
Získané genetické mutácie vznikajú pôsobením exogénnych karcinogénov, ktorými sú predovšetkým diétne faktory, čoho dôkazom sú početné epidemiologické štúdie. Faktory vonkajšieho prostredia hrajú významnú úlohu predovšetkým pri sporadickej forme Krka (94 %).(15)
Kolorektálny karcinóm vzniká buď z adenómu alebo de novo, to znamená bez prítomnosti adenómu.(19)
1.1. Vznik kolorektálneho
karcinómu z adenómu
Väčšina Krka vzniká z preexistujúcich adenómov na základe sekvencie adenóm – karcinóm (vyše 80 %) –.(18, 19) Jedným z dôkazov sekvencie adenóm – karcinóm sú tzv. malígne polypy, kde karcinómové bunky obsahujú zhodné genetické a molekulárne zmeny ako susediace adenómové tkanivo.(4) V priebehu karcinogenézy sporadických nádorov hrubého čreva sú opísané tri hlavné cesty, ktoré vedú k transformácií normálnych epitelových buniek na bunky malígne:
1.1.1. porucha (inaktivácia) supresorových génov (chromozómová instabilita), ktoré sú zodpovedné za monitorovanie proliferácie buniek.(12, 27) Patria sem mutácie:
a) APC génu (uplatňuje sa v počiatku nádorovej premeny),
b) p 53 génu, ktorého mutácia sa uplatňuje na konci malígnej transformácie adenómov na karcinóm,
c) DCC génu, potrebného pre bunkovú adhezivitu,
d) DPC4 génu a JV18-1MAR génu, ktoré sa uplatňujú pri potláčaní rastu buniek.
1.1.2. zvýšenie aktivity alebo strata možnosti regulácie onkogénov – patrí sem mutácia K-ras onkogén (vedúca tiež k chromozómovej instabilite). K-ras gén napomáha rastu a deleniu buniek (obsahuje ho až 50 % adenómov väčších ako 1 cm) (15, 40)
1.1.3. polymorfismus tzv. „mismatch repair“ génov, ktoré vedú k vzniku mikrosatelitnej instability. Tieto gény odstraňujú za normálneho stavu chybné sekvencie nukleotidov v replikovanej DNA (hlavne v úsekoch, ktoré sú dôležité pre reguláciu rastu, proliferáciu a apoptózu buniek) a bránia tak replikácii chybných segmentov genómu.(38)
Karcinóm
Na posudzovanie rizika malígnej premeny adenómu slúži veľkosť polypu, histologická štruktúra a stupeň dysplázie. Všeobecne platí, že väčšie polypy, prítomnosť vilóznych zmien a vyšší stupeň dysplázie sú spojené s vyšším rizikom malígnej premeny polypu.(4, 19, 27)
1.2. Menšia časť Krka
nevzniká z polypov, ale de novo
Napriek tomu, že tieto nádory sú väčšinou menšie ako 1 cm, vykazujú často už inváziu do submukózy. Histologicky je prítomný ostrý prechod medzi tkanivom normálnym a karcinómovým, bez prítomnosti adenómových štruktúr. Tieto karcinómy sú obvykle agresívnejšie ako karcinómy z adenómov. V patogenéze sa uvádzajú 3 možnosti vzniku – priamo z normálnej sliznice, z dosiaľ neznámej prekanceróznej lézie alebo z malých polypoidných alebo plochých adenómov.(19)
Pokročilý adenóm
(Alterácie DDC génu)
Normálny epitel
Karcinóm
Adenóm
5q (APC mutácia)
K-ras mutácia
17p (p 53 mutácia)
Obrázok č. 1. Vznik kolorektálneho karcinómu cestou chromozómovej instability (12)
2. Etiológia
Etiologické faktory možno rozdeliť na:
2.1. vnútorné
2.2. vonkajšie
2.3. predispozičné faktory
2.1. K vnútorným etiologickým faktorom patria bezosporu už spomínané vrodené genetické poruchy (FAP, HNPCC).(3)
2.2. Vonkajšie etiologické faktory
Patria sem predovšetkým výživové faktory. Dôkazom, že významnú úlohu pri vzniku Krka hrajú aj vonkajšie faktory sú geografické rozdiely a rozdiely medzi populáciami s odlišnými stravovacími zvykmi a rozličným životným štýlom. Veľký význam sa prisudzuje výžive. Asociáciu výživy a Krka potvrdzuje súhrn 4 500 klinických štúdií, kde až v 66 – 75 % prípadov možno diétnymi opatreniami predísť vzniku ochorenia.(15) Výživa a životný štýl môžu mať na jednej strane vplyv rizikový a na druhej strane protektívny.(3)
K rizikovým výživovým faktorom patrí:
2.2.1. nedostatok vláknin v potrave,
2.2.2. nadmerný energetický príjem s následnou obezitou,
2.2.3. vysoká spotreba tuku v potrave a ich technológia prípravy
2.2.4. nedostatok tzv. mikronutrientov
2.2.1. Nedostatok vlákniny v potrave
Zvýšený, resp. dostatočný príjem vlákniny sa považuje za významný protektívny faktor vzniku Krka.(9, 14) Vláknina pôsobí protektívne viacerými mechanizmami:
a) zväčšuje objem stolice a zrýchľuje črevný priechod, čím znižuje dobu kontaktu karcinogénnych látok so sliznicou hrubého čreva,
b) viaže karcinogény na svoje polymérové štruktúry, (19)
c) zvyšuje klírens žlčových kyselín, ktoré vedú k bunkovej proliferácii,
d) upravuje zloženie črevnej flóry smerom k probiotickým kultúram a znižuje hladinu niektorých bakteriálnych enzýmov v čreve, čím bráni aj aktivácii karcinogénov,
e) fermentáciou vlákniny vznikajú mastné kyseliny s krátkym reťazcom, ktoré majú antiproliferatívny účinok (5, 19) a vedú k poklesu pH črevného obsahu, čo znižuje rozpustnosť karcinogénov a tým aj ich vstrebatelnosť.(19)
Napriek vymenovaným pozitívam vlákniny, skutočný mechanizmus, ktorým pôsobí protektívne nie je celkom objasnený a nie je ani jednoznačný, pretože výsledky viacerých štúdií nepreukázali protektívny vplyv ovocia a zeleniny na vznik Krka, respektíve nemali vplyv na recidívy adenómov v hrubom čreve.(26) V Michelsovej štúdii ovocie a zelenina iba u minimálneho počtu osôb významnejšie prevyšovala priemerné hodnoty.(26) Väčší protektívny efekt ako zelenina a ovocie majú vo vode nerozpustné vlákniny – celulóza a pšeničné otruby. Rozpustné a ľahko fermentovateľné typy vlákniny môžu naopak experimentálne kancerogenézu podporovať.(19)
2.2.2. Nadmerný energetický príjem, obezita (BMI vyšší ako 25 kg/m2), hyperglykémia a hyperinzulinémia sú považované tiež za významné rizikové faktory Krka. U obéznych mužov je výskyt Krka až dvojnásobný, obézne ženy majú riziko vyššie o 40 %.(33,36) Dvojnásobne vyšší výskyt Krka sa udáva i u pacientov s hyperglykémiou a hyperinzulinizmom. Je to spôsobené pravdepodobne mitogenným účinkom inzulínu a inzulín-like rastových faktorov v bunkách hrubého čreva i v bunkách Krka (tzv. „inzulínová hypotéza patogenézy Krka“).(10)
Diabetes mellitus druhého typu zvyšuje riziko vzniku Krka proximálneho kolonu.(22) Aj u pacientov s akromegáliou je vyšší výskyt Krka, zrejme ako následok zvýšenej produkcie rastového hormónu.(43)
2.2.3. Incidencia Krka je vyššia v krajinách s vysokou spotrebou tuku v potrave.(5) Tuk v potrave zvyšuje tvorbu cholesterolu a žlčových kyselín v pečeni s ich následnou premenou na karcinogény (cyklopentánfenantrén, metylchlantrén).(37) Vyššie riziko vzniku Krka predstavujú tuky obsahujúce vyššie množstvo omega-6-polynenasytených mastných kyselín, zatiaľ čo tuky s vyšším obsahom omega-3-polynenasýtených mastných kyselín (rybací tuk) a omega-9-polynenasýtených mastných kyslín (olivový olej) majú skôr účinok protektívny.(7) Vplyv tukov na vznik Krka ovplyvňuje do značnej miery aj technologická úprava stravy. Priamym účinkom vysokej teploty (pečením, vysmážaním a grilovaním) vznikajú heterocyklické amíny a polycyklické aromatické uhľovodíky, ktoré majú karcinogénny účinok.(15, 37)
2.2.4. Vyššia spotreba červeného mäsa je ďalším rizikovým faktorom vzniku Krka.
Potvrdzuje to štúdia súboru 148 600 pacientov, v ktorej sa ukázalo, že dlhodobá veľká konzumácia červeného mäsa (vyše 2-krát týždenne) (32) je asociovaná s vyšším výskytom Krka distálneho kolonu a rekta.(16) Príčinou môže byť hém, ktorý obsahuje červené mäso a spôsobuje proliferáciu epitelu a poškodenie sliznice hrubého čreva.(4)
2.2.5. Nedostatok niektorých mikronutrientov (vitamíny, stopové prvky, kyselina listová). Nízky príjem riboflavínu, kyseliny askorbovej, karoténu a vápnika je považovaný za rizikový faktor vzniku Krka.(21) Obzvlášť veľký význam sa pripisuje kyseline listovej, (menej ako 100 ug/deň – (32)) a tiež nízkemu prívodu vitamínov B 12 a B 6, ktorých nedostatok vedie k inkorporácii uracilu do ľudskej DNA a následným chromozómovým zmenám.(1) Za rizikový faktor sa považuje i nedostatok vitamínov A, C, E a stopového prvku selénu (antioxydanty). Predpokladá sa, že tieto látky zlepšujú rezistenciu sliznice hrubého čreva ku karcinogénom.(19)
Významný protektívny efekt sa pripisuje vápniku, ktorý inhibuje proliferačné deje črevného epitelu a inaktivuje karcinogény tvorbou nerozpustných mydiel.(19)
2.3. Predispozičné faktory
vzniku kolorektálneho karcinómu
2.3.1. Vek je veľmi významným faktorom pri vzniku Krka. 80 – 90 % sporadických kolorektálnych karcinómov sa vyskytuje u ľudí nad 50 rokov, zatiaľ čo výskyt pred 40 rokom veku je veľmi vzácny.(5) U mladších chorých je významne častejšia pozitívna rodinná anamnéza.
2.3.2. Fyzická inaktivita zvyšuje riziko Krka, často však býva spojená s vysokým energetickým príjmom spojeným s obezitou, ktoré sú považované tiež za rizikové faktory, hlavne pri karcinóme konečníka.(25)
2.3.3. Pozitívna rodinná anamnéza.Výskyt Krka u príbuzných prvého stupňa zvyšuje riziko ochorenia v bežnej populácii dvoj- až trojnásobne.(24) Z jednej veľkej štúdie vyplynulo, že relatívne riziko pre karcinóm hrubého čreva je 3,2 a 2,2 pre karcinóm rekta u príbuzných prvého stupňa a stúpa na 5,2 resp. 6,3 ak je chorý mladší ako 45 rokov. Anamnéza Krka u väčšieho počtu príbuzných prvého stupňa toto riziko naďalej zvyšuje.(28) Anamnéza polypov (adenómov) u prvostupňových príbuzných zvyšuje riziko Krka dvoj- až štvornásobne.
2.3.4. Pozitívna osobná anamnéza Krka a adenómu zvyšuje riziko ako synchrónneho (vyskytuje sa u 0,7 – 7,6 % chorých), tak metachronného (u 1,1 – 4,7 %) tumoru hrubého čreva.(5) Zvýšené riziko vzniku Krka predstavuje i osobná anamnéza rakoviny prsníka, vaječníkov a maternice u žien.(3)
2.3.5. Pohlavie: u mužov je výskyt Krka častejší, pričom u žien prevažuje rakovina hrubého črevaa u mužov je častejšia rakovina konečníka.(3)
2.3.6. Fajčenie je na základe výsledkov rozsiahlej prospektívnej štúdie vykonanej v USA možno považovať tiež za rizikový faktor vzniku adenómových polypov a Krka, pri čom je riziko vyššie u žien. Fajčenie však musí trvať dlhú dobu (udáva sa 30 – 40 rokov).(11)
2.3.7. Nadmerná konzumácia alkoholu signifikantne zvyšuje riziko kolorektálneho karcinómu, predovšetkým rekta, ako vyplynulo z randomizovanej štúdie dánskych autorov, pričom riziko bolo vyššie u konzumentov piva a tvrdého alkoholu ako u konzumentov vína.(31) Predpokladá sa, že rozhodujúci vplyv má aldehyd dehydrogenáza-2.(34) Za rizikovú sa pokladá dávka vyššia ako 15g/deň).(32)
2.3.8. V súčasnosti je jednoznačne dokázané, že idiopatické črevné zápaly, predovšetkým ulcerózna kolitída (UC), ale i Crohnova kolitída predstavujú závažný rizikový faktor vzniku kolorektálneho karcinómu. Vznik Krka je silno asociovaný s aktívnymi zápalovými zmenami.(35) Medzi faktory, ktoré zvyšujú riziko vzniku Krka patria: a) dĺžka trvania ochorenia, b) rozsah zápalu, c) primárna sklerotizujúca cholangitída, c) pozitívna rodinná anamnéza Krka u pacientov s UC a Crohnovou chorobou.
a) Dĺžka trvania choroby: kumulatívna incidencia Krka je 2 % pri desaťročnom trvaní, 8 % po dvadsiatich rokoch a 18 % po tridsaťročnom trvaní ulceróznej kolitídy.(23)
b) nemenej dôležitú úlohu hrá i rozsah postihnutia hrubého čreva. Ak je postihnuté iba rektum je riziko 1,7, CI 95 % (0,8 – 3,2), u ľavostrannej formy sa zvyšuje na 2,8, CI 95 % (1,6m – 4,4), u pankolitídy je to až 14,8, CI 95 % (11,4 – 18,9).(8)
c) primárna sklerotizujúca cholangitída. Kornfeld a spolupracovníci zistili, že pacienti s UC tvoria podskupinu s vyšším rizikom vzniku kolorektálneho karcinómu ako pacienti s UC bez PSC.(20)
d) pozitívna rodinná anamnéza Krka u pacientov s idiopatickými zápalmi čreva zvyšuje riziko Krka dvojnásobne. Za jeden z významných rizikových faktorov niektorí autori považujú i vznik IBD pred 15 rokom veku (8), čo však nebolo jednoznačne potvrdené.(23)
2.3.9. Barretov pažerák je podľa údajov z literatúry spojený s vyšším rizikom výskytu Krka (5-8 krát vyššie ako v bežnej populácii.(13)
2.3.10. Cholecystektómia bola považovaná v minulosti za rizikový faktor vzniku Krka. Ďalšie štúdie však ukázali, že riziko vzniku Krka po cholecystectomii je iba málo zvýšené najmä v proximálnej časti hrubého čreva.(39)
2. 3.11. Z ďalších rizikových faktorov sa udáva dlhodobý pobyt v škodlivom prostredí, ako je výroba syntetických vlákien, práca s azbestom, etyl- a methylakrylátom, expozícia sadzí, ťažkých olejov a plynov pri spaľovaní uhlia aj dreva.(34, 42)
2.3.12. Rádioterapia aplikovaná pri neoplastických procesoch v malej panve (najmä gynekologických) sa môže podielať na zvýšenej incidencii predovšetkým karcinómu rekta (priemerne 15 rokov po ožiarení.(17)
2.3.13. Implantácia ureterov do hrubého čreva a konečníka je spojená s jednoznačným vysokým rizikom Krka. V súčasnosti sa preto za metódu voľby považuje skôr ureteroileostómia.(34)
2.3.14. U pacientov s dlhodobou intenzívnou imunosupresiou (po transplantáciách) sa zvyšuje riziko Krka (pacientom po transplantácii sa Krka diagnostikoval o 12 rokov skôr ako v priemerne rizikovej populácii a bol agresívnejší.(30)
Literatúra
1. Ames, B.N.: Micronutrient deficiencies. A major cause of DNA damage. Ann Ny Acad Sci 1999; 889: 87 – 106
2. Boland, C. R.: Molecular basis for stool based DNA test for colorectal cancer: a prieme for clinicians. Rev Gastroenterol Disord 2002; 2 (Suppl.1): 12 – 19
3. Boland, C. R.: Malignant Tumors of the Colon. In Yamada T. et al. Texbook of Gastroenterology, second edition, 1995; JB Lippincott Comapany, Philadelphia:1967 – 1977
4. Bortlík, M.: Kolorektální karcinom. Remedia 2003; (Suppl. 1): 64 – 74
5. Bresalier, R. S., Kim, Y. S.: Malignant neoplasms of the large intestin: In: Sleisinger MH, Fordtran JS. Gastrointestinal disease. New York, 1998: 1906 – 1942
6. Cappel, M. S.: From colonic polyps to colorectal cancer: pathophysiology, clinical presentation, and diagnosis. Clin Lab Med 2005; 25: 135 – 177
7. Caygill, C. P. J, Charlett, A., Hill, M. J.: Fat, fish, fish oil and cancer. Br J Cancer 1996; 74: 159 – 164
8. Ekbom, A., Helmick, C., Zach, M. et al.: Ulcerative colitis and colorectal cancer. N Engl J Med 1990; 323: 1228 – 1233
9. Giovannucci, E., Stampler, M. J., Colditz, G. et al.: Relationship of diet to risk of colorectal adenoma in men. J Natl Cancer Inst 1992; 1992: 91 – 98
10. Giovannucci, E.: Insulin and colon cancer. Cancer Causes control 1995; 6:164 –176
11. Giovannucci, E., Colditz, G. A., Stampfer, M. J. et al.: A prospective study of cigarette smoking and risk of colorectal adenoma and colorectal carcinoma in U. S. women. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 192 – 199
12. Hammer, H. F.: Colorectal cancer: epidemiology, genetics, diversity and pathogenesis. In Arnold, P., Maltferheiner, P., Goumad, J.: Gi Oncology and Innovative Aspects in Gastroenterology. 2005; John Libbey Eurotext Paris: 89 – 92
13. Howden, C. N., Hornung, C. A.: A systematic review of the association between Barrett´s esophagus and colon neoplasms. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1814 – 1819
14. Howe, G. R., Benitu, E., Castelleto, R. et al: Dietary intake of fiber and decreased risk of cancer of the colon and rectum: Evidence from combinated analysis of 13 case-control studies. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1887 –1892
15. Huorka, M.: Kolorektálny karcinóm. In Jurgoš, Ľ., Kužela, L., Hrušovský, Š.: Gastroenterológia. Veda Bratislava, 2006: 409 – 420
16. Chao, A., Thun, M. J., Connell, C. J. et al.: Meat consumption and risk of colorectal cancer. JAMA 2005; 293: 172 – 182
17. Jao, S. W., Beart, R. W. Jr., Reiman, H. M. et al.: Colon and anorectal cancer after pelvic irradiation. Dis Colon Rectum 1987; 30: 953 – 958
18. Kinzler, K. V., Vogelstein, B.: Colorectal tumors In: Vogelstein, B., Kinsler, K. V. The genetic basis of human cancer. New York: McGraw-Hill, 1998: 565 – 587
19. Kment, M., Jirásek, V., Frič, P.: Polypy a nádory tlustého střeva. In Mařatka, Z.: Gastroenterologie, Praha, Karolinum,1999: 277 – 304
20. Kornfeld, D., Ekbom, A., Ihre, T.: Is there excess risk for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis and concomitant primary sclerosing cholangitis? A population based study. Gut 1997; 41: 522 – 525
21. La Vecchia, C., Braga, C., Negri, E. et al.: Intake of selected micronutrients and risk of colorectal cancer. Int J Cancer 1997; 73: 525 – 530
22. Limburg, P. J., Anderson, K. E., Johnson, T. W. et al.: Diabetes mellitus and subsite – specific colorectal cancer risk in the Iowa Women´s Health Study. Cancer Epidem, Biomarkers Prevent 2005; 14: 133 – 137
23. Lukáš, M.: Idiopatické střevní záněty a kolorektální karcinóm. Nové souvislosti a další perspektivy. Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2006; 60(3): 113 – 118
24. Lynch, H. T., Lynch, J. F.: Genetics of colonic cancer. Digestion 1998; 59: 481 – 92
25. Mayo, Y., Pan, S., Wen, S. W. et al.: Physical inactivity, energy intake, obesity and the risk of rectal cancer in Canada. Int J Cancer, 2003; 105: 831 – 837
26. Michels, K. B., Guiovannucci, E., Joshipura, K. J. et al.: Prospective study of fruit and vegetable consumption and incidence of colon and rectal cancer. J Natl Cancer Inst 2000: 92: 1740 – 1752
27. Moesinger, R. C.: Diagnosis and Emerging Therapies in the Treatment of Colorectal Cancer. Oncology, 2006; 6(1): 30 – 39
28. Negri, E., Braga, C., LaVecchia, C. et al.: Family history of cancer and risk of colorectal cancer in Italy. Br J Cancer 1998; 77: 174 – 179
29. Newmark, H. L., Wargovich, M. J., Bruce, W. R.: Colon cancer and dietary fat, phosphate and calcium: a hypothesis. J Natl Cancer Inst 1984; 72: 1323 – 1325
30. Papaconstantinou, H. T., Sklow, B., Hanaway, M. J. et al.: Characteristic and survival patterns of solid organ transplantant patients developing de novo colon and rectal cancer. Dis Colon Rectum 2004; 47:1898 – 1903
31. Pedersen, A., Johansen, C., Gronbaek, M.: Relationship between amount and type of alcohol and colon and rectal cancer in Danish population based cohort study Gut; 2003: 52: 861 – 867
32. Platz, E. A., Willett, W. C., Colditz et al: Proportion of colon cancer risk that might be preventable in a cohort of middle – aged US men. Cancer Causes Control. 2000; 11: 579 – 588
33. Potter, J. D.: Colorectal cancer: Molecules and population. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 916 – 932
34. Prochotský, A.: Karcinóm hrubého čreva a konečníka. Litera Medica, Bratislava 2006: 623 s.
35. Rutter, M., Saunders, B., Wilkinson, K. et al.: Severity of inflammation is a risk factor for colorectal neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 2004; 126: 451 – 459
36. Sing, P. N., Fraser, G. E.: Dietary risk factors for colon cancer in a low-risk population. Am J Epidemiol 1998; 148: 761 – 774.
37. Šálek, T. In Bernadič, M., Ďuriš, I., Hulín, I.: Princípy internej medicíny. Bratislava: Slovak Academy Press, 2001: 1209 – 1221.
38. Thibodeau, S. N., Bren, G., Schaid, D.: Microsatellite instability in colorectal cancers. Science 1993; 260: 816 – 819
39. Todorski, I., Friedmann, G. D., Slattery, M. l. et al.: Cholecystectomy and risk of colon cancer. Am J Gastroenterol 1999; 94: 41 – 46.
40. Toyota, M., Ohe-Toyota, M., Ahuya, N., Issa, J. P.: Distinct genetic profiles in colorectal tumors with or without the CpG island methylator phenotype. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 710 – 715.
41. Vavrečka, A., Hrčka, R.: Epidemiológia, etiológia a prevencia kolorektálneho karcinómu. Gastroenterol prax 2002; 1(1): 8 – 11.
42. Vobecky, J., Devroede, G., Caro, J.: Risk of bowel cancer in synthetic fiber manufacture. Cancer, 1984; 54, 2537 – 2542.
43. Webb, S. M., Casanueva, F., Wass, J. A.: Oncological complications of excess GH in acromegaly. Pituitary. 2002; 5: 21 – 25.