Peter Kothaj
Neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho traktu sú liečiteľné chirurgicky. Pacienti s týmito nádormi sa na chirurgické oddelenia dostávajú po tom, ako sa u nich neuroendokrinný nádor laboratórne a klinicky dokáže a zobrazovacou metódou presne lokalizuje. Tieto nádory majú spoločnú tendenciu k metastázovaniu – dominantne do lymfatických uzlín a do pečene. Preto treba predoperačne vyšetriť aj tieto miesta možného metastázovania. Okrem inzulinómov majú všetky nádory tendenciu k pomalému malígnemu rastu v 60 % – 100 % prípadov. Existuje priama závislosť medzi veľkosťou nádoru a jeho malígnym potenciálom.(2) (Tab. 1) Inzulinómy sú zväčša malé a benígne, ostatné nádory (gastrinóm, somatostatinóm, glukagonóm) sú obyčajne väčšie a malígne. Nádory sa vyskytujú zväčša v sporadickej forme, pri týchto je chirurgická liečba pomerne jednoduchá. V 5 až 25 % sa môžu vyskytnúť v rámci mnohočetnej endokrinnej neoplázie (MEN-1), tam je chirurgickou liečbou komplex viacerých operácií.
Inzulinóm
Inzulinóm je malý nádor (< 2 cm) a malígny je len v 5 – 10 % prípadov. Pri sporadickej forme je distribúcia nádorov v pankrease rovnomerná. Asi 10 % inzulinómov sa vyskytuje v rámci MEN-1, obyčajne v mladšom veku. Väčšina inzulinómov má veľkosť 0,5 – 2 cm, sú červenohnedej farby v dôsledku bohatej vaskularizácie, a na pohmat sú mäkké. Mikroskopické vyšetrenie nedokáže odlíšiť benígny a malígny inzulinóm. Diagnózu malignity môže potvrdiť len prítomnosť uzlinových či pečeňových metastáz nájdených počas chirurgického výkonu.
Inzulinóm sa lokalizuje dnes predovšetkým kontrastným CT vyšetrením (obr. 1. a 2.), kde sa inzulinóm javí ako útvar s vyššou denzitou po podaní i.v. kontrastu (prekrvený), na MR je vidieť ako jasný útvar v T2-váženom stave. Pri orientácii, kde sa inzulinóm v pankrease nachádza, pomáha dnes chirurgovi najviac CT angiografia s rekonštrukciou v 3D obraze. V angiografickom obraze inzulinóm vďaka bohatej vaskularizácii „svieti“. V prípade, že všetky predoperačné metódy nedokážu inzulinóm lokalizovať, prichádza do úvahy chirurgická explorácia pankreasu s peroperačnou ultrasonografiou pankreasu.(11, 12)
Jedinou kuratívnou liečbou inzulinómu je jeho chirurgické odstránenie.(19) Preferovaná a najčastejšia metóda je jeho enukleácia, ktorá je možná vďaka tomu, že inzulinómy sú malé, solitárne a benígne. Veľmi dobrou pomôckou pri ich hľadaní je peroperačná ultrasonografia sondou 7.5 – 10 MHz, a to najmä pri nepalpovateľných nádoroch v hlave pankreasu. Vykoná sa Kocherova mobilizácia duodena a hlavy pankreasu, pretne sa peritoneum pozdĺž dolného okraja pankreasu a pankreas sa dôkladne prepalpuje, resp. vyšetrí ultrasonografickou sondou. Pri enukleácii je treba dávať pozor, aby sa neporanil ductus Wirsungi. V prípade, že enukleácia nádoru nie je možná, vykoná sa distálna pankreatektómia (ak je nádor v chvoste či tele pankreasu) alebo cefalická duodenopankreatektómia (ak je v hlave pankreasu). Distálna pankreatektómia „naslepo“ sa neodporúča, keďže väčšina nepalpovateľných inzulinómov sa nachádza v hlave pankreasu a je dobre dostupná peroperačnej ultrasonografii. Úspešnosť chirurgickej liečby je viac ako 90 % vo väčšine uvádzaných sérií pacientov.(8, 11) V súčasnosti sa enukleácie inzulinómov vykonávajú aj laparoskopickým prístupom (obr. 3 – 5). Tento postup je najvýhodnejší pri lokalizácii inzulinómu v tele a chvoste pankreasu.(4) Komplexný algoritmus chirurgickej liečby inzulinómov ukazuje graf (graf č. 1).
Liečba metastatického inzulinómu spočíva v chirurgickej liečbe kombinovanej s chemoterapiou. Chirurgicky je treba odstrániť primárne ložisko (resekciou časti pankreasu) a maximum pečeňových metastáz (resekcia pečene, rádiofrekvenčná ablácia metastáz). Po debulkizačnej chirurgii dochádza k ústupu symptómov hypoglykémie. V liečbe metastatického inzulinómu sa využíva aj arteriálna pečeňová embolizácia.(1)
Gastrinóm
Gastrinómy sú nádory spôsobujúce hypergastrinémiu a z nej vyplývajúce recidivujúce gastroduodenálne vredy, tzv. Zollinger-Ellisonov syndróm.(20) Gastrinómy majú rôznu veľkosť, od menej ako 1 cm po viac ako 3 cm. Sú solitárne alebo mnohočetné (pri MEN-1). Asi 80 % gastrinómov sa nájde v tzv. gastrinómovom trojuholníku, ktorý zahŕňa prvú, druhú a tretiu časť dvanástnika a hlavu pankreasu.(16) Pankreatické gastrinómy majú vyššiu tendenciu metastázovať do pečene v porovnaní s duodenálnymi gastrinómami, ktoré metastázujú skôr do lymfatických uzlín. Pankreatické gastrinómy majú teda horšiu prognózu.
Lokalizácia gastrinómu sa vykonáva pomocou neinvazívnych metód, chirurgovi najviac pomáha kontrastné CT a endoskopická ultrasonografia. Senzitivita EUS je pre duodenálne gastrinómy 65 %, pre pankreatické 75 % a pre uzlinové 63 % (pri uzlinách je ťažké rozoznať zdravú uzlinu od postihnutej pre veľmi podobný US obraz). V prípade, že zlyhajú všetky predoperačné metódy lokalizácie gastrinómu, prichádza do úvahy chirurgická explorácia s použitím peroperačnej sonografie pankreasu a transluminácie steny duodena s použitím endoskopu (pri malých nádoroch steny duodena je IOUS neefektívna).(17)
GASTRINOMA
Obrázok č. 6. Gastrinómový trojuholník, v ktorom chirurg hľadá na CT nelokalizovateľný malý gastrinóm (Norton, J. A.: Gastrinoma, advances in localisation and treatment, 7, 1998, 845)
Jediná kuratívna liečba gastrinómu je chirurgická liečba, je indikovaná vzhľadom na jeho malígny potenciál a je jedinou možnosťou ako zaistiť dlhodobé prežívanie pacientov. Pacienti so sporadickým gastrinómom sú jednoznační kandidáti na chirurgickú liečbu. Počas operácie treba mať na pamäti, že nádor môže mať aj extrapankreatickú lokalizáciu, a to najčastejšie v dvanástniku. Treba vždy revidovať aj pečeň, žalúdok, tenké črevo, mesenterium a u žien aj vnútorný genitál. Ak sa po dôkladnej palpácii pankreasu a duodena nenájde nádor, vykoná sa peroperačná ultrasonografia. Ak sa nádor nájde v pankrease, odstráni sa enukleáciou alebo výnimočne resekciou (distálnou resekciou, výnimočne cefalickou duodenopankreatektómiou). Ak sa nádor nenájde v pankrease či v duodene ani pomocou peroperačnej ultrasonografie, vykoná sa trasluminácia duodena pomocou endoskopu.(13) Hneď ako sa nádor identifikuje, označní sa stehom. Potom sa vykoná pozdĺžna duodenotómia a nádor sa odstráni parciálnou excíziou steny. Suspektné útvary na mediálnej stene duodena by nemali byť excidované kým nie je jemným katétrom identifikovaná Vaterova papila (aby nedošlo k jej poškodeniu). Po excízii nádoru zo steny duodena sa duodenum priečne suturuje (pri dlhších duodenotómiách je možné ho suturovať pozdĺžne).
U pacientov s gastrinómom v rámci MEN-1 je liečba komplexná (9, 10) (graf č. 2). Keďže majú dominantnú symptomatológiu z hyperparatyreoidizmu, prvým krokom liečby je subtotálna paratyreoidektómia (odstránenie 3 a pol telieska), a až druhým krokom odstránenie gastrinómu. Odstránenie gastrinómu u pacientov s MEN-1 syndrómom zriedkavo úplne odstráni Zollinger-Ellisonov syndróm. Odstránenie primárneho ložiska však umožní predísť vzniku metastáz. To je ďalší cieľ chirurgickej liečby sporadického aj mnohočetného gastrinómu. Operačný manažment pacientov s gastrinómom v rámci MEN-1 komplikuje to, že nádor môže byť mnohočetný, malý (4 – 6 mm) a zvyčajne postihuje duodenum (častejšie ako pankreas). Nádory väčšie ako 2 cm sa jednoznačne doporučuje odstrániť pre ich tendenciu metastázovať. Nádory menšie ako 1 cm tvoria pečeňové metastázy u 4 % pacientov, nádory veľké 1 – 3 cm tvoria metastázy u 28 % pacientov a nádory väčšie ako 3 cm až u 61 % pacientov. Dlhodobé prežívanie pri gastrinómoch liečených chirurgicky sa v rôznych sériách udáva 34 % – 81 %.
Liečba metastatického gastrinómu je komplikovaná, pretože aj pri kontrole hypergastrinémie práve metastázy rozhodujú o prežití pacienta. V minulosti sa metastázy našli v čase operácie až u 60 % pacientov, dnes vďaka včasnej diagnóze je to u 30 % pacientov. Cieľom chirurgie je zmenšiť nádorovú masu odstránením primárneho ložiska a pečeňových metastáz resekčnými výkonmi alebo rádiofrekvenčnou abláciou. U pacientov s resekovanými lokalizovanými metastázami je priemerné 5-ročné prežívanie 85 %. Radikálny chirurgický prístup pri gastrinóme je teda opodstatnený. V prípade, že nie je možné odstránenie všetkej nádorovej masy, po debulkizácii nádoru sa aplikuje chemoterapia.
Glukagonóm
Glukagonóm je nádor vychádzajúci z alfa-buniek Langerhansových ostrovčekov, produkujúci glukagón. Zodpovedá za vznik syndrómu prejavujúceho sa migrujúcou, nekrotizujúcou dermatitídou, výrazným úbytkom hmotnosti, vznikom diabetes mellitus a hlbokou trombózou žíl. V čase stanovenia diagnózy bývajú glukagonómy väčšie ako inzulinómy a gastrinómy. V priemere majú 5 – 10 cm. Vyskytujú sa v 80 % v chvoste pankreasu, v 20 % v hlave pankreasu. Väčšina glukagonómov je solitárna. Lokalizačná diagnostika, ktorá chirurgovi pomáha pri operácii spočíva najmä v kontrastnom CT vyšetrení.
Jedinou kuratívnou liečbou glukagonómu je jeho chirurgické odstránenie. V čase diagnózy je však väčšina glukagonómov veľká, lokálne pokročilá až neresekabilná. Väčšina z nich je metastázujúca. Z týchto dôvodov je chirurgická liečba zriedkavo kuratívna. Vykonáva sa distálna pankreatektómia (nádor je najčastejšie lokalizovaný v tele a chvoste pankreasu) alebo aspoň debulkizácia nádoru, čo pomôže zmenšiť glukagónový syndróm a umožní efekt následnej chemoterapie. Pre časté hlboké flebotrombózy sprevádzajúce prítomnosť glukagonómu je jedným z doporučovaných opatrení zavedenie filtra do vena cava ako prevencia pľúcnej embólie.
Vipóm
Vipóm je neuroendokrinný nádor produkujúci vasointestinálny polypeptid (VIP). Spočíva v ťažkej hnačke (preto aj názov „pankreatická cholera“) s následnou hypokalémiou, hypochlorémiou a dehydratáciou. Syndróm sa preto nazýva aj WDHA syndróm (watery diarrhea, hypokalemia and achlorhydria syndrome). Približne 90 % vipómov sa nachádza v pankrease. Lokalizačná diagnostika je podobná ako pri ostatných neuroendokrinných nádorov. Nádor málokedy dosahuje väčších rozmerov ako 2 cm.
Jedinou efektívnou liečbou vipómu je jeho chirurgické odstránenie. V dôsledku ťažkej dehydratácie a elektrolytovej nerovnováhy je treba pred operáciou pacienta pripraviť. V ére pred poznaním oktreotidu to bola intenzívna substitúcia vody, kália a chloridov. V súčasnosti sa používa oktreotid, ktorý dramaticky znižuje hladinu VIP v krvi a počet hnačiek až u 80 % pacientov. To uľahčuje predoperačnú substitúciu vody a elektrolytov. Po odstránení nádoru enukleáciou alebo resekciou časti pankreasu dochádza k promptnému vymiznutiu hnačiek a hypokalémia sa rýchlo upravuje.
Somatostatinóm
Somatostatinóm je vzácny neuroendokrinný nádor produkujúci somatostatín. Vyskytuje sa v pankrease (50 %) a v duodene (50 %). Duodenálne somatostatinómy sa združujú s Recklinghausenovou chorobou. Somatostatínový syndróm zahrňuje steatoreu, cholelitiázu, diabetes mellitus 2. typu a hypochlórhydriu. Klinicky sa nádor prejavuje kolikovitou brušnou bolesťou spôsobenou cholelitiázou, môže byť diagnostikovaný aj náhodne pri cholecystektómii alebo pri CT vyšetrení brucha. Väčšina pacientov má v čase diagnózy nádor neresekabilný a metastázujúci.(5)
Primárnou liečbou somatostatínu je symptomatická liečba octreotidom a kontrola diabetu inzulínom, účinnejšie je jeho chirurgické odstránenie. Vykonáva sa resekcia časti pankreasu, v ktorej je somatostatinóm lokalizovaný, najčastejšie distálna subtotálna pankreatektómia. Súčasťou chirurgického manažmentu somatostatinómu je cholecystektómia pre kolikovité bolesti pri cholelitiáze. Odstrániť primárny nádor sa však podarí len výnimočne, lebo v čase diagnózy má 80 % pacientov už metastatický rozsev.
MEN-1
Syndróm mnohopočetnej endokrinnej neoplázie MEN-1 (Wermerov syndróm) spočíva v hyperplázii príštitných teliesok spôsobujúcej hyperparatyreoidizmus, v adenóme hypofýzy spôsobujúcom hypopituitarizmus a v prítomnosti rôznych neuroendokrinných nádorov pankreasu a duodena (pri MEN-1 sú nádory multilokulárne).
Klinicky dominujú príznaky hyperparatyreoidizmu (hyperkacémia, hypofosfatémia, nefrolitiáza, osteoporóza), príznaky hypopituitarizmu a tlaku nádoru hypofýzy (diplopia, parézy mozgových nervov) a napokon príznaky neuroendokrinného nádoru pankreasu podľa toho, ktorý hormón je produkovaný v nadmernom množstve (môže ísť o rôzne hormóny – najčastejšie inzulín a gastrín).
Diagnostika sa opiera o klinický nález vyššie spomenutých príznakov, laboratórny dôkaz nadprodukcie hormónov (RIA metódou) a lokalizačnú diagnostiku nádorov v pankrease (USG, EUSG, CT). Liečba je komplikovaná, pretože nádory pri MEN-1 sú mnohopočetné a multicentrické (v rôznych orgánoch).
Liečbou syndrómu MEN-1 je primárne liečba hyperparatyreoidizmu (subtotálna paratyreoidektómia) a až následne liečba endokrinného nádoru pankreasu (exstirpácia gastrinómu alebo inzulinómu). Ak nádory nie sú funkčné, nie je indikovaná chirurgická liečba ale len liečba symtómov. Z nefunkčných tumorov pankreasu sa pri MEN-1 odstraňujú len nádory veľké nad 3 cm alebo tie, ktoré spôsobujú obštrukciu. Výsledky chirurgickej liečby nádorov pankreasu v rámci MEN-1 sú menej úspešné ako pri sporadických nádoroch.(18)
Karcinoid
Karcinoidy sú nádory vznikajúce zo špeciálnych chromafinných buniek difúzneho neuroendokrinného systému (z Kulčického buniek). Väčšina karcinoidov sa nachádza v appendixe a tenkom čreve.
Klinicky sa prejaví len asi pri 50 % karcinoidov. Zvyšných 50 % sa náhodne nájde pri appendektómii. Karcinoidy horného GIT sú zväčša asymptomatické alebo sa prejavia príznakmi zo strany horných dýchacích ciest. Žalúdočné karcinoidy sa výnimočne prejavia anémiou alebo kolikovitou bolesťou. Karcinoidy stredného GIT-u, ktoré sú najčastejšie, sa prejavujú karcinoidovým syndrómom, brušnou bolesťou, črevnou obštrukciou či venóznou infarsáciou. Karcinoidy dolného GIT-u nespôsobujú karcinoidový syndróm a prejavia sa až pri veľkom nádore črevnou obštrukciou či hmatným nádorom.(3)
Lokalizačná diagnostika nádoru potom využíva všetky dostupné rádiologické metódy. Používa sa rtg hrudníka (zistí pľúcny karcinoid) a CT brucha (zistia sa väčšie brušné nádory). Asymptomatické žalúdočné karcinoidy sa možu nájsť pri gastrofibroskopii. Metastázy karcinoidu v pečeni sa zistia ultrasonograficky. Kolonoskopia môže objaviť hlbšie uložené kolorektálne karcinoidy, pričom sa udáva až jej 90 % efektivita. Najväčším problémom zostáva lokalizácia karcinoidov stredného GIT-u, lebo sú často malé a spočiatku asymptomatické. Okrem bežných vyšetrovacích metód tenkého čreva (enteroklýza, enteroskopia) môže pomôcť aj somatín-receptorová scintigrafia (SRS).
Karcinoidy sú malígne nádory a prežívanie pacientov ovplyvňuje ich metastázovanie. Žalúdočné karcinoidy, ktoré sú obyčajne solitárne a veľké, majú metastázy u 60 % pacientov. Duodenálne karcinoidy menšie ako 1 cm v čase diagnózy zvyčajne nemajú metastázy, nádory väčšie ako 2 cm majú metastázy u 33 % pacientov. Pri jejunoileálnych karcinoidoch menších ako 1 cm sa metastázy nájdu v 15 %, pri nádoroch veľkých 1 – 2 cm v 60 % a pri nádoroch väčších ako 2 cm v 100 % prípadov. Apendikálne karcinoidy sú zvyčajne menšie ako 1 cm a metastázy majú v 2 % prípadov, ak majú veľkosť 1 – 2 cm majú metastázy v 50 % prípadov. Kolorektálne karcinoidy, ak sú väčšie ako 2 cm majú metastázy v 100 % prípadov. Prítomnosť metastáz je obyčajne zrejmá už z prítomnosti karcinoidového syndrómu.
Prežívanie pacientov závisí od veľkosti a lokalizácie nádoru a od prítomnosti metastáz. Vo všeobecnosti je 5-ročné prežívanie pacientov s lokalizovaným ochorením 94 % a s metastatickým ochorením 18 %. Žalúdočné karcinoidy majú 5-ročné prežívanie vo všeobecnosti 52 %. Apendikálne karcinoidy majú 5-ročné prežívanie takmer 100 % aj v prípade uzlinových metastáz a 27 % pri vzdialených metastázach. Jejunoileálne karcinoidy majú 5-ročné prežívanie vo všeobecnosti 54 %. Kolonálne karcinoidy majú 5-ročné prežívanie vo všeobecnosti 50 % a rektálne 80 %.(15)
Medikamentózna liečba karcinoidu spočíva v liečbe karcinoidového syndrómu, pričom najúčinnejší je octreotid. Jedinou kuratívnou liečbou karcinoidu je jeho chirurgické odstránenie a liečba môže byť kuratívna aj v prípade uzlinových a vzdialených metastáz, ak sú radikálne odstránené. Pri žalúdočných karcinoidoch do 1 cm stačí endoskopické odstránenie, nádory veľkosti 1 – 2 cm je možné liečiť excíziou steny žalúdka, pri agresívnych nádoroch sprevádzaných hypergastrinémiou treba vykonať parciálnu resekciu žalúdka. Pri nádoroch väčších ako 2 cm treba vždy vykonať resekciu žalúdka s radikálnou lymfadenektómiou. Malé duodenálne karcinoidy do 1 cm možno odstrániť endoskopicky, väčšie treba riešiť parciálnou resekciou steny duodena. Pri apendikálnych karcinoidoch menších ako 1 cm stačí appendektómia. Kontroverzné názory sú na liečbu nádorov appendixu medzi 1 – 2 cm. Podľa niektorých názorov stačí appendektómia a sledovanie, podľa iných treba vykonať pravostrannú hemikolektómiu, a to najmä v prípadoch, ak bol nádor lokalizovaný na báze appendixu. Pri nádoroch väčších ako 2 cm je jednoznačne potrebná pravostranná hemikolektómia s odstránením regionálnych lymfatických uzlín. Pri ileálnych karcinoidoch, ktoré majú najväčší malígny potenciál, je potrebná resekcia s radikálnou mesenteriálnou lymfadenektómiou aj pri nádoroch menších ako 1 cm. Pri kolorektálnych karcinoidoch menších ako 1 cm stačí lokálna excízia. Pri nádoroch veľkosti 1 – 2 cm, kde sa už v 10 % vyskytujú metastázy, je potrebná resekcia čreva s odstránením regionálnych uzlín. Pri rektálnom karcinoide veľkosti do 1 cm stačí lokálna excízia, pri nádoroch veľkosti 1 – 2 cm je možná lokálna excízia, ak je už postihnutá lamina muscularis propria, je potrebná nízka predná resekcia alebo abdominoperineálna amputácia. Tento radikálny postup je nutný pri nádoroch väčších ako 2 cm.
Metastatické karcinoidy treba maximálne debulkizovať. Okrem odstránenia primárneho nádoru je treba postupovať radikálne aj v prítomnosti pečeňových metastáz aj za cenu radikálneho výkonu na pečeni. Pri takomto postupe dochádza k symptomatickému zlepšeniu u 60 % pacientov a priemerné prežívanie je 6 rokov. Pooperačne sa aplikuje chemoterapia.(14)
Literatúra
1. Berwaerts, J., Verhelst, J., Hubens, H., et al.: Role of hepatic arterial embolisation in the treatment for metastatic insulinoma. Report of two cases and review of the literature. Acta Clin Belg, 52, 1997, 5, 263 – 274
2. Černý, J. a spol.: Špeciálna chirurgia. Chirurgia brušných orgánov a retroperitonea. Osveta, Martin 1996, 325 – 341
3. Feldman, J. M.: Carcinoid tumors and the carcinoid syndrome. Curr Probl Surg, 26, 1989, 12, 835 – 885
4. Gagner, M., Pomp, A., Herrera, M. F.: Early experience with laparoscopic resections of islet cell tumors. Surgery (St. Louis), 120, 1996, 6, 1051 – 1054
5. Ganda, O. P., Weir, G. C., Schoeldner, J. S. et al.: „Somatostatinoma“: a stomatostatin – containing tumor of the endocrine pancreas. N Engl J Med, 296, 1977, 17, 963 – 967
6. Kent, R. B., van Heerden, J. A., Weiland, L. H.: Nonfunctioning islet cell tumors. Ann Surg, 193, 1981, 2, 185 – 190
7. Kisker, O., Bartsch, D., Weinel, R. J. et al.: The value of somatostatinreceptor scintigraphy in newly diagnosed endocrine gastroenteropancreatic tumors. J Am Coll Surg, 184, 1997, 5, 487 – 492
8. Lo, C. Y., Lam, K. Y., Kung, A. W., Lam, K. S., Tung, P. H., Fan, S. T.: Pancreatic insulinomas. A 15-years experience. Arch Surg, 132, 1997, 8, 926 – 930
9. Norton, J. A.: Pancreatic Islet Cell Tumors Excluding Gastrinomas. Mosby, St. Luis 1998
10. Norton, J. A., Doherty, G. M., Fraker, D. L.: Surgery for Endocrine Tumors of the pancreas, 2nd Ed. Raven Press, New York 1993
11. Norton, J. A., Shawker, T. H., Doppman, J. L. et al.: Localization and surgical treatment of occult insulinomas. Ann Surg, 212, 1990, 5, 615 – 620
12. Norton, J. A.: Surgical treatment of islet cell tumors with special emphasis on operative ultrasound. In: Mignon, M., Jensen, R. T. eds.: Endocrine Tumors of the Pancreas: Recent Advances in search and Management. Karger, Basel 1995, 309 – 332
13. Norton, J. A.: Gastrinoma, advances in localization and treatment. Surg Oncol Clin North Am, 7, 1998, 4, 845 – 861
14. Norton, J. A.: Surgical management of carcinoid tumors: role of debulking and surgery in patients with advanced disease. Digestion, 55, 1995, suppl 3, 98 – 103
15. Rothmund, M., Kister, O.: Surgical treatment of carcinoid tumors of the small bowel, appendix, colon ad rectum. Digestion, 55, 1995, 86
16. Stabile, B. E., Morrow, D. J., Passaro, E., jr.: The gastrinoma triangle: operative implications. Am J Surg, 147, 1984, 1, 25 – 31
17. Thompson, N. W., Czako, P. F., Fritts, L. L. et al.: Role of endoscopic ultrasonography in the localization of insulinomas and gastrinomas. Surgery (St. Louis), 116, 1994, 6, 1131 – 1138
18. Veldhuis, J. D., Norton, J. A., Wels, S. A., jr., Vinik, A. I., Perry, R. R.: Surgical versus medical management of multiple endocrine neoplasia MEN type I. J Clin Endocrinol Metab, 82, 1997, 2, 357 – 364
19. Whiple, A. O.: The surgical therapy of Hyperinsulininsm. J Int Chir, 3, 1938, 237
20. Zollinger, R. M., Ellison, E. H.: Primary peptic ulceration of the jejunum asociated with islet cell tumors of the pancreas. Ann Surg, 142, 1955, 709 – 728