Tomáš Šálek
Zuzana Hlavatá
V liečbe kolorektálneho karcinómu (KRK) jednoznačne dominuje chirurgia. Samotný chirurgický výkon je základom kuratívnej liečby kolorektálneho karcinómu. Predpokladom kurability je však včasne zistené, málo pokročilé ochorenie (štádium podľa Dukesa A a B, štádium I a II podľa AJCC/UICC).
|
TNM klasifikácia – vzťah ku 5-ročnému prežívaniu |
||||
|
Štádium 0 |
Tis |
N0 |
M0 |
100 % |
|
Štádium I |
T1, T2 |
N0 |
M0 |
93,2 % |
|
Štádium IIA |
T3 |
N0 |
M0 |
84,7 % |
|
Štádium IIB |
T4 |
N0 |
M0 |
72,2 % |
|
Štádium IIIA |
T1,T2 |
N1 |
M0 |
83,4 % |
|
Štádium IIIB |
T3,T4 |
N1 |
M0 |
64,1 % |
|
Štádium IIIC |
akékoľvek T |
N2 |
M0 |
44,3 % |
|
Štádium IV |
akékoľvek T |
akékoľvek N |
M1 |
8,1 % |
Ako vidno z tabuľky, najdôležitejším prognostickým faktorom je klinické štádium ochorenia. Medzi ďalšie prognostické faktory patrí predoperačná hodnota karcinoembryonálneho antigénu (CEA), stupeň diferenciácie, prítomnosť cievnej invázie, anatomická lokalizácia a klinické prejavy pri stanovení diagnózy. Prežívanie pacientov závisí od štádia choroby v čase stanovenia diagnózy, resp. v čase operácie, ale v súčasnosti až 30 % pacientov je v čase stanovenia diagnózy zachytených v pokročilom štádiu, kde sa stáva chirurgický zákrok už len fakultatívnou súčasťou komplexnej paliatívnej liečby. Súhrnné 5-ročné prežívanie pacientov s diagnostikovaným KRK je cca 65 %. Keďže značná časť pacientov po chirurgickom zákroku recidivuje disemináciou ochorenia (vytvorením vzdialených metastáz), základnou liečebnou metódou pre pacientov v pokročilom štádiu ochorenia (zrecidivovaní a v čase stanovenia diagnózy pokročilí) zostáva chemoterapia, resp. rádioterapia.
Rádioterapia. Už v roku 1990 konferencia Národného inštitútu zdravia v USA určila za štandard adjuvantnej terapie pre rektálny karcinóm klinického štádia II-III pooperačnú rádioterapiu s chemoterapiou. V súčasnosti však prebieha široká diskusia ohľadom časovania rádio-chemoterapie a chirurgického výkonu. Existuje niekoľko štúdií, najmä zo západoeurópskych pracovísk, ktoré porovnávajú predoperačnú rádio-chemoterapiu versus pooperačné podávanie pri štandardnom radikálnom chirurgickom výkone. V mediáne niekoľkoročného sledovania nie sú žiadne významné rozdiely v prežívaní, ale v ramenách s predoperačnou liečbou je pozorovaný výrazný „downstaging“ nádorového ložiska, zvýšenie počtu sfinkter zachovávajúcich operácií a zníženie počtu lokálnych recidív. Preto u lokálne pokročilých nádorov rekta v štádiu II-III by sa mohla predoperačná rádio-chemoterapia považovať za štandard.
Chemoterapia je liečebná metóda, pri ktorej sa terapia realizuje podávaním liekov, ktoré sú produktom chemickej syntézy. Protinádorová chemoterapia využíva liečebný efekt nielen liečiv vytvorených chemickou syntézou, ale aj liečiv získaných z rastlinných a iných zdrojov (plesne, baktérie, …), hormonálnych preparátov, modifikátorov biologickej odpovede ako i monoklonových protilátok a tzv. targetových (cielených) terapeutík.
Chemoterapiu do liečby kolorektálneho karcinómu zaviedli v roku 1957 Heidelberger a Duschinsky syntetizovaním preparátu 5-Fluorouracil (5-FU) – fázovo špecifického antimetabolitu, ktorý cca 40 rokov dominoval v liečbe kolorektálneho karcinómu. Efektivita terapie pomocou 5-FU sa pohybovala v rozmedzí 10 – 20 % objektívnych odpovedí (objektívna odpoveď je súhrn kompletných odpovedí = kompletné vymiznutie nádoru resp. metastáz ako i všetkých ostatných prejavov nádorového ochorenia a parciálnych odpovedí = minimálne 50 %-né zmenšenie liečebného nádoru), ale pri tejto terapii sa nepredlžovalo prežívanie pacientov a kompletné odpovede boli veľmi zriedkavé. Vzhľadom na limitovanú efektivitu 5-FU sa neustále hľadali spôsoby, ktorými by bolo možné zlepšiť liečebné výsledky. Riešením tohto problému bol objav tzv. biochemickej modulácie 5-FU leukovorínom. Leukovorín (LV) je derivát kyseliny listovej, ktorého efekt v potenciácii účinku 5-FU sa vysvetľuje tým, že vytvára spolu s 5-FU a s tymidylát syntetázou komplex blokujúci ďalšiu syntézu tymidínu a tým aj syntézu DNK. Tzv. „Mayo Clinic“ schéma podávania 5-FU spolu s leukovorínom zostáva dodnes jedným zo štandardných spôsobov liečby pokročilého KRK. Je však zaujímavé, že napriek cca 40 ročnému používaniu 5-FU v liečbe KRK nie je doteraz známe jeho optimálne dávkovanie ani optimálna schéma podávania. Jedným z vysvetlení dôvodov nízkej efektivity bolusového podávania 5-FU je aj jeho krátky plazmatický polčas (cca 13 min.) a fázovo špecifické pôsobenie (pôsobí v S fáze bunkového cyklu, v ktorom sa nachádza približne len 3 – 5 % buniek kolorektálneho karcinómu). Oba uvedené faktory boli dôvodom snahy o predĺženie expozície nádorových buniek cytostatikom podávaním formou kontinuálnej infúzie. Princíp kontinuálnej infúzie bol experimentálne podložený prácami, v ktorých sa dokázala vyššia efektivita terapie pri predĺženej aplikačnej dobe. Efektivita týmto spôsobom podávanej terapie sa zvýšila z pôvodných 10 až 20 % na približne 30 až 35 % tzv. objektívnych odpovedí. Problémom kontinuálnej infúzie 5-FU však zostáva nejednoznačný efekt v oblasti zlepšenia prežívania liečených pacientov v porovnaní s tradičným bolus spôsobom podávania. Najčastejšia dávkovacia schéma kontinuálnej infúzie v klinickej praxi je tzv. Lokichova schéma: 300 mg 5-FU/m2/deň, dlhodobo. Pri i.v. bolus podávaní 5-FU sa antitumorový efekt prejavuje hlavne inkorporáciou 5-Fluorodeoxyuridíntrifosfátu do RNA, v prípade kontinuálneho podávania hlavný cytostatický efekt prebieha blokovaním tymidydilát syntetázy. Toxický profil kontinuálnej infúzie a bolus aplikácie je rôzny – pri bolus aplikácii je limitujúcou myelotoxicita, pri kontinuálne aplikácii kožná a slizničná toxicita. V USA i v súčasnosti prevažujú v klinickej praxi bolusové režimy, z ktorých najznámejšie sú už spomínaný „Mayo Clinic“ režim 5-FU 425 mg/m2/d1-5, LV 20 mg/m2 i.v. d1-5, nový cyklus d29 (vznikol v nemocnici „Mayo Clinic“ v Rochestri, štát Minesota) a tzv. „Roswell Park“ režim (5-FU 600 mg/m2 i.v. 1x týždenne 6x, potom týždeň pauza, spolu s LV 500 mg/m2 v 2 h. inf. 1x týždenne 6x, potom týždeň pauza) i keď aj tu v poslednom období badať prechod ku kontinuálnej forme podávania 5-FU, ktorá dominuje v Európe. Najznámejšie kontinuálne režimy sú tzv. Lokichov režim (5-FU 300 mg/m2/deň – denne), nemecká AIO schéma (LV 500 mg/m2 1x týždenne 6x, potom týždeň pauza spolu s 5-FU 2600 mg/m 2 – 24 h. – 6x, potom týždeň pauza) a francúzsky de Gramont režim (LV 200 mg/m2 2 h. inf. a 5-FU 400 mg/m2 i.v. bolus, potom 5-FU 600 mg/m2 22 h. inf. d1, d2, à 15 dní). Výhodou kontinuálnych (infúznych) režimov voči bolus režimom je nižšia toxicita, vyššia efektivita v zmysle zvýšenia percenta dosiahnutých objektívnych odpovedí a dlhšieho času do progresie ochorenia. Nevýhodou je len mierne predĺženie prežívania a výrazne väčšie nároky na prístrojové a inštrumentálne zabezpečenie terapie. Až v roku 1986 došlo konečne k prelomeniu dominancie 5-FU v liečbe kolorektálneho karcinómu objavom Irinotekanu japonskými výskumníkmi. Irinotekan (CPT-11) (Campto R) je blokátor topoizomerázy I., ktorý pôsobením na DNA spôsobuje bunkovú smrť. Irinotekan sa začal používať v terapii kolorektálneho karcinómu od roku 1990 vo Francúzsku a v USA. Na Slovensku sa používa od roku 1996. Tento liek preukázal svoju efektivitu u pokročilého KRK (predĺženie prežívania bez deterioriácie kvality života) v tzv. II. línii (po chemoterapii 5-FU/LV) a stal sa v roku 1998 prvým liekom, ktorý bol v USA oficiálne zaregistrovaný ako liek voľby tzv. II.-líniovej chemoterapie kolorektálneho karcinómu. Výsledky novších klinických štúdií definovali benefit kombinácií irinotekanu s 5-FU a LV v tzv. I.-líniovej chemoterapii kolorektálneho karcinómu v zmysle vyššej efektivity terapie – cca 40 % dosiahnutých objektívnych odpovedí a takisto zlepšeného prežívania pacientov, preto bol irinotekan v roku 2000 zaregistrovaný ako súčasť štandardnej I.-líniovej kombinácie kolorektálneho karcinómu. Hlavnými vedľajšími účinkami tohto preparátu sú hnačky, ktoré sa tlmia preparátom Loperamid (ImodiumR, Loperamid PolfaR) a myelotoxita. Závažnou komplikáciou je kombinácia týchto dvoch foriem toxicity, ktorá si väčšinou vyžaduje hospitalizačné riešenie.
Oxaliplatina (EloxatinR) je treťogeneračný platinový derivát, ktorého mechanizmus cytotoxicity spočíva v inhibícii DNA syntézy. V monoterapii v prvej línii chemoterapie dosahuje cca 20 % objektívnych odpovedí, ale pri kombinácii s 5-FU/LV dosahuje už 50 % objektívnych odpovedí a v kombinácii s irinotekanom a 5-FU/LV je schopný dosiahnuť až 70 % objektívnych odpovedí s adekvátnym predĺžením prežívania liečených pacientov. Typickou formou toxicity oxaliplatiny je neurotoxicita, ktorá je jednoducho ovplyvniteľná magnéziovo-kalciovými preparátmi.
Tieto tri lieky sa postupne stali dominantými v schémach pre liečbu hlavne metastatického KRK. Kombinované režimy na báze 5FU s irinotekanom a oxaliplatinou výrazne zvýšili počet liečebných odpovedí a priniesli predĺženie mediánu doby prežitia ku dvojročnej hranici, pričom si treba uvedomiť, že v minulosti, bez podávanej chemoterapie, bol tento 6 mesiacov. Pri porovnaní s 12-mesačným mediánom prežitia pri použití monoterapie 5FU/LV v 5-ročnom období teda ide o takmer dvojnásobné predĺženie. Ktorý z chemoterapeutických režimov, či na báze oxaliplatiny, alebo irinotekanu, má byť použitý ako prvý, nie je definitívne stanovené. GERCOR štúdia fázy III. bola v tomto smere prelomová, a výsledky (tbl) mierne favorizujú sekvenciu FOLFIRI- FOLFOX6.
Ďalším moderným preparátom je kapecitabín (Xeloda), fluorovaný pyrimidín s progresívnou perorálnou formou, ktorého výhodou okrem perorálnej formy a pomerne nízkej toxicity je i určitý stupeň tumorselektívneho pôsobenia. V monoterapii pri dávkovacej schéme 2500 mg/m2/d (denná dávka je rozdelená do dvoch podaní – spravidla ráno a večer) d1-14, potom týždeň pauza dosahuje cca 20 % klinických odpovedí pri veľmi prijateľnej toxicite, kde dominuje najmä hnačka, stomatitída a hand-foot syndróm (zápal kože palmárnej časti horných končatín a plantárnej časti dolných končatín). Vďaka svojej farmakokinetike a forme podávania existoval predpoklad, že je kapecitabín rovnako účinný ako 5FU aplikovaný formou kontinuálnej intravenóznej infúzie. Bola realizovaná štúdia X-CT, ktorá dokázala ekvivalentnosť kapecitabínu v adjuvantnej liečbe KRK, preto od januára 2006 je možné tento liek v tejto indikácii používať i na Slovensku. V súčasnosti máme k dispozícii výsledky viacerých štúdií, ktoré dokazujú minimálne rovnakú, ak nie vyššiu účinnosť v kombinovaných režimoch, kde kapecitabín nahrádza rôzne aplikačné formy 5FU pri lepšej „compliance“ pacienta.
UFT (Tegafur-uracil) je perorálny preparát, obsahujúci 5FU „prodrug“, tegafur v kombinácii s uracilom vo fixovanom 1:4 molar ratio. Tegafur je dobre absorbovaný z tráviaceho traktu a dosahuje vysoké hladiny 5FU v plazme. Krivka jeho vylučovania pripomína podanie protrahovanej infúzie 5FU. Tegafur je cestou cytochrómu P 450 (v hepatocyte) konvertovaný na 5FU, kým uracil reverzibilne inhibuje primárny katabolický enzým pre 5FU – dihydropyrimidín dehydrogenázu. Podáva sa v dávkach UFT 300mg/m2/D spolu s LV 75-90mg/D, a to 28 dní s následnou 7-dňovou pauzou. Podľa výsledkov niektorých štúdií má ešte menší myelotoxický účinok ako 5FU a menej často sa vyskytuje aj hand-foot syndróm. UFT je v klinickej praxi na Slovensku dostupný od roku 2007.
Raltitrexed (Tomudex) patrí medzi priame blokátory tymidilát syntetázy a vzhľadom na prijateľný toxický profil a efektivitu zhodnú s 5-FU je liekom, ktorý sa používa v tzv. prvolíniovej chemoterapii kolorektálneho karcinómu. Medzi jeho nesporné výhody patrí jednoduchá aplikačná schéma (3 mg/m2 i.v. 1x za 3 týždne) a vakancia kardiotoxicity (ktorá býva vedľajším nežiaducim účinkom 5-FU).
Významným posunom dopredu v zmysle zlepšenia efektivity terapie a predĺženia prežívania pacientov sú kombinácie tzv. nových preparátov s monoklonovými protilátkami. Molekulárne princípy liečby nádorových ochorení sú už v súčasnosti nielen doménou výskumu, ale využívajú sa aj v bežnej klinickej praxi. Poznávanie subcelulárnej úrovne podstaty nádorovej bunky začína mať zásadný vplyv na výber terapeutických postupov. V súčasnosti máme k dispozícii rad preparátov typu monoklonových protilátok, ktoré su namierené proti receptorom rôznych rastových faktorov. Využitím poznatkov o procese bunkovej komunikácie smerom von i dovnútra, spoznávaním systému metastázovania a prenosu informácií cestou signálnych dráh v nádorovej bunke, sa nám odkrývajú možnosti tzv. targetovej, cielenej molekulárnej biologickej liečby.
Receptor pre epidermálny rastový faktor (EGFR – epidermal growth factor receptor) bol objavený a prvýkrát klonovaný v roku 1984. Zvýšená expresia („overexpresia“) EGFR je súčasťou fenotypu nádorov vychádzajúcich primárne z epitelových tkanív. EGFR patrí ku skupine tzv. tyrozínkinázových receptorov, aktiváciou ktorých sa spúšťajú rôzne signálne dráhy, ktoré vyúsťujú do bunkovej proliferácie, diferenciácie, reparačných mechanizmov, migrácie a ďaľších mechanizmov bunkovej odpovede. Je pravdepodobné, že vyššia EGFR expresia súvisí s horšou prognózou ochorenia. EGFR je jeden zo štyroch členov skupiny HER alebo erb-B, transmembránových proteínkinázových receptorov. Obsahuje extracelulárnu doménu, ktorá viaže ligang, transmembránový segment a doménu intracelulárnej tyrozínkinázy, schopnej fosforylovať a aktivovať ďaľšie intracelulárne proteíny. Poznáme dva zásadne odlišné spôsoby ovplyvnenia EGFR, ktoré boli klinicky overené. Vychádzajú z konceptu špecifického účinku na vnútornú alebo vonkajšiu doménu receptora s následnou internalizáciou a prerušením, resp. zablokovaním signálnych dráh. Modulácia vonkajšej vysoko špecifickej domény pomocou monoklonových protilátok (cetuximab, panitumumab) sa stáva štandardnou liečbou v úzkej indikácii u pokročilých nádorov KRK. Modulácia vnútornej domény pomocou malých molekúl, derivátov anilinochinazolonu, tzv. tyrozínkinázových inhibítorov sa zatiaľ v liečbe KRK-u nevyužíva, v klinických štúdiách dokazujú tieto látky efektivitu pri iných epitelových nádoroch.
Cetuximab (Erbitux) je monoklonálna IgG1 chimerická protilátka, ktorá sa špecificky viaže na EGFR s približne 10-krát vyššou afinitou ako endogénny ligand. Dôsledkom tejto väzby je inhibícia bunkovej proliferácie a angiogenézy, stimulácia apoptózy a zábrana tvorby metastáz ako aj indukcia imunitnej odpovede stimuláciou bunkovej cytotoxicity viazanej na protilátky. Predklinické štúdie preukázali účinnosť cetuximabu v monoterapii a synergický účinok s chemoterapiou u viacerých solídnych nádorov. Boli uskutočnené randomizované štúdie u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s pozitivitou EGFR, ktorí boli rezistentní na podávanie irinotekanu, pričom cetuximab bol pridaný k tejto chemoterapii v dávkach 400mg/m2 iniciálne a týždenne 250mg/m2.Výsledky preukázali spomalenie progresie ochorenia o viac ako 4 mesiace u 50 % pacientov a u takmer 23 % pacientov sa nádorové ložiská zmenšili o 50 alebo viac %, predĺžil sa tak čas do progresie ochorenia v mediáne z 1,5 mesiaca na 4,1 mesiaca, a tým aj dĺžka prežívania. Cetuximab je vysokoúčinný v kombinovaných režimoch, či už s oxaliplatinou alebo irinotekanom v I. línii CHT. Už v roku 2005 boli publikované výsledky štúdie v kombinácii 5FU/LV/Irinotekan + Cetuximab s objektívnymi odpoveďami 67 % a kontrolou ochorenia 95 %, čím sa dosiahol zatiaľ najdlhší medián prežívania pri metastatickom KRK 33 mesiacov. Rovnako v roku 2005 boli zverejnené výsledky štúdie kombinácie FOLFOX 4 + Cetuximab taktiež v I. línii CHT s dosiahnutím 81 % objektívnych odpovedí a časom do progresie 12,3 mesiaca. Efektivita cetuximabu bola dokázaná i v monoterapii aj vo vyšších líniách, bez ohľadu na predliečenie chemoterapiou na báze oxaliplatiny, dokonca i u časti pacientov, ktorých nádory boli EGFR negatívne. Dôležité je poznanie, že monoklonové protilátky nezvyšujú pôvodnú toxicitu chemoterapie. Pri ich aplikácii sa môže vyskytnúť alergická reakcia, najčastejšie pri prvom podaní, pri opakovaní infúzie, resp. premedikácii riziko vzniku tejto komplikácie klesá. Typickým nežiaducim účinkom je kožná reakcia, akneiformný exantém, ktorý sa vyskytuje až u 75 % pacientov, zároveň je aj prediktorom odpovede.
Panitumumab (ABX) je plne humanizovaná monoklonálna protilátka tiež namierená proti EGFR. V štúdiách dokazuje účinnosť u ťažko predliečených pacientov, predlžuje čas do progresie ochorenia a dosahuje objektívne odpovede aj v monoterapii s bezpečným toxickým profilom. Pacienti s potvrdenou progresiou na režime s irinotekanom a oxaliplatinou boli randomizovaní na rameno s panitumumabom vs. najlepšia podporná starostlivosť (best supportive care, BSC). Medián trvania odpovede bol 4,2 mesiaca a objektívne odpovede predstavovali 8 % u liečených pacientov. Analýza piatich klinických štúdií prezentovaná na ASCO GI mítingu v roku 2007 udávala medián trvania odpovede 13 – 18 týždňov, dosiahnuté čiastočné odpovede 7 % – 11 % s 21 % – 33 % stabilizácií ochorenia. V blízkej budúcnosti očakávame výsledky štúdií s efektivitou už v skorších líniách chemoterapie. Aplikuje sa v dávke 6mg/kg raz za dva týždne a je indikovaný u pacientov rezistentných na predchádzajúcu terapiu fluropyrimidínmi, irinotekanom a oxaliplatinou. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patrí kožná reakcia, nauzea a hnačky.
Ďaľšou možnosťou targetovej liečby je použitie monoklonovej protilátky namierenej proti receptorom pre vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF vascular endothelial growth factor). Angiogenéza, novotvorba ciev je predmetom výskumu v súvislosti s nádorovými ochoreniami už 30 rokov. VEGF je člen skupiny štrukturálne príbuzných proteínov, ktoré pre skupinu receptorov pôsobia ako ligandy. Tieto receptory sú exprimované endoteliálnymi bunkami v stene krvnej cievy. Väzba VEGF na tieto receptory spúšťa kaskádu signálov, ktorá napokon stimuluje rast vaskulárnych endoteliálnych buniek, ich prežitie a proliferáciu. Expresia VEGF je zvýšená v mnohých nádoroch a väčšinou koreluje so zlou prognózou, vrátane rastu agresívnych nádorov, rekurencie nádorov, nádorových metastáz a skráteného prežívania. VEGF umožňuje nezrelým, funkčne abnormálnym nádorovým krvným cievam prežiť. Inhibícia VEGF spôsobuje regresiu týchto nezrelých ciev, avšak neovplyvňuje zrelé krvné cievy.
Bevacizumab (Avastin) je rekombinantná humanizovaná monoklonová protilátka IgG1, ktorá selektívne inhibuje vaskulárny endoteliálny faktor a zabraňuje tak aktivácii receptorov VEGFR-1 a VEGFR-2. Výsledky prvých klinických štúdií preukázali efektivitu tejto látky, keď bolo porovnávané rameno so štandardnou chemoterapiou na báze irinotekanu verzus rameno s pridaním bevacizumabu. V druhom ramene pacienti mali signifikantne dlhšie prežívanie, a to 15,6 mesiaca verzus 20,3 mesiaca, jednoročné prežívanie bolo v ramene s bevacizumabom vyššie o viac ako 10 % (63,4 % vs. 74,3 %). Ďaľšie štúdie, ktoré boli následne uskutočnené s rôznymi štandardnými chemoterapeutickými režimami a pridaním bevacizumabu potvrdzujú vyššiu účinnosť v zmysle predĺženia času do progresie ako aj dosiahnutie väčšieho počtu objektívnych odpovedí. Na základe výsledkov štúdií, ktoré dokazujú efektivitu v I. a II. línii CHT, keď bol pridaný tento liek ku štandardným cytostatickým režimom je u nás indikovaný v liečbe metastatického KRK v I. línii CHT spolu s 5FU/LV alebo v kombinácii s irinotekanom. Bevacizumab je obvyklé podávať v dvojtýždňových intervaloch v dávke 5 mg/kg alebo v intervaloch trojtýždňových v dávke 7,5 mg/kg formou i.v. infúzie. Tolerancia je dobrá, opäť nie je zvýšená toxicita chemoterapie. Vzhľadom k mechanizmu účinku v oblasti novotvorby ciev, vyplýva z aplikácie bevacizumabu i špeciálny druh toxicity. K najzávažnejším nežiadúcim účinkom patria gastrointestinálne perforácie, krvácanie a arteriálny tromboembolizmus. V závislosti od dávky sa vyskytuje aj hypertenzia a proteinúria. Keďže bevacizumab môže mať nepriaznivý vplyv na hojenie rán, nemal byť aplikovaný pacientom do 28 dní po operačnom zákroku. Pre zvýšené riziko pooperačného krvácania sa tiež neodporúča podávať bevacizumab 28 až 60 dní pred plánovaným chirurgickým výkonom. Hlbšie analýzy potvrdili vyššie riziko nežiaducich účinkov, hlavne trombembolických príhod u starších pacientov (nad 65 rokov).
Chemoterapia nádorov hrubého čreva a konečníka je ročne na Slovensku indikovaná viacej ako 1 000 novozisteným prípadom ochorenia, ako i ďalším stovkám pacientov, u ktorých bola diagnóza stanovená v predchádzajúcich rokoch. Chemoterapia zohráva kľúčovú úlohu v liečbe metastatického ochorenia aj u pacientov po chirurgickom zákroku s kuratívnou intenciou ako tzv. zaisťovacia (adjuvantná) terapia, keďže hrozí 35 – 50 % pravdepodobnosť recidívy ochorenia napriek pôvodne radikálnej a úspešnej liečbe. Štandardnou kombináciou bola doteraz liečba 5-FU a LV, ktorá sa podávala v dĺžke 6 mesiacov pacientom v III. štádiu podľa AJCC/ UICC – Dukes C (s pozitívnymi lymfatickými uzlinami). Adjuvantná terapia dokáže redukovať riziko rekurencie o 40 % a mortalitu o 30 %. Komplikovanejšia situácia je pri karcinóme rekta, kde najčastejšou formou recidívy je práve lokoregionálna rekurencia. Recidíva po operácii karcinómu rekta sa dostavuje u približne 20 – 50 % (pri chemo-rádioterapii okolo 12 %) pacientov ako lokálna alebo v kombinácii s disemináciou ochorenia. Metastázy v lymfatických uzlinách a hĺbka penetrácie tumoru sú rizikovými faktormi recidívy – v súčasnosti sa za rizikové faktory považuje aj typ operácie (v prípade „totálnej mezorektálnej excízie“ je riziko najnižšie) a pracovisko ako aj chirurg, ktorý zákrok vykonal. V súčasnom období dokážeme kombináciou chirurgického zákroku a adjuvantnej terapie (chemoterapie resp. rádio-chemoterapie) vyliečiť asi 50 % pacientov.
Od roku 2006 máme k dispozícii možnosť v adjuvantnej liečbe aplikovať spolu s 5FU/LV aj oxaliplatinu, na základe výsledkov štúdie MOSAIC, ktorá v dvoch ramenách porovnáva 6-mesačnú liečbu kombinácie 5FU/LV + oxaliplatina vs. monoterapia 5FU/LV. V mediáne sledovania viac ako 4 roky sa preukázala vyššia efektivita v prežívaní bez recidívy ochorenia 76,4 % v.s 69,8 %. Do štúdie boli zahrnutí pacienti so štádiom II (40 %) aj III (60 %). Pri podrobnej analýze bol zistený absolútny benefit 8,6 % v podskupine pacientov so štádiom III. Štatisticky signifikantý rozdiel v prežívaní bez recidívy ochorenia v II. štádiu zatiaľ nebol dokázaný, ako ani dosah na celkové prežívanie. Vo všeobecnosti teda v II. klinickom štádiu nie je adjuvantná CHT štandardne indikovaná. Ak sa však oprieme o analýzu dát 5-ročného prežívania, kedy pacienti v štádiu II.B (T4N0) majú horšie prežívanie ako v štádiu III.A (T1, 2N1), nájdeme skupinu pacienov, ktorým je vhodné adjuvantnú CHT v II. štádiu aplikovať. Sú napr. známe rizikové faktory pre recidívu ochorenia, a to T4, perforácia steny čreva nádorom, stenotizácia, GIII, známky lymfangioinvázie, inadekvátny počet vyšetrených LU (menej ako 13).
Pacientom v pokročilom štádiu ochorenia (metastatická choroba) len zriedkavo dokážeme ponúknuť terapeutickú alternatívu s kuratívnou intenciou (ako sú napr. metastazektómia z pečene, z pľúc). Avšak otázka tzv. neoadjuvantnej chemoterapie musí byť v terapeutickom postupe stále aktuálna. Existuje korelácia medzi dosiahnutím objektívnej odpovede a resekabilitou pečeňových metastáz. 85 % pečeňových metastáz je neresekovateľných, s 5-ročným prežívaním 2 %, a 15 % pečeňových metastáz je resekovateľných s 5-ročným prežívaním 30 %. V roku 2005 boli prezentované výsledky klinických štúdií 2. fázy s kombinovanými CHT režimami a monoklonovou protilátkou cetuximab s vyše 90 % kontrolou ochorenia a 20 % resekabilitou pečeňových metastáz. Ide o malé súbory pacientov, ale dáta sú povzbudivé. Napriek nástupu nových efektívnych preparátov do klinickej praxe zostáva najväčším problémom liečby pokročilého kolorektálneho karcinómu chýbanie efektívnych liekov s kuratívnym potenciálom. Určitou nádejou pre nás sú nové lieky, ktoré sa postupne dostávajú do klinického skúšania, ako sú napr. inhibítory matrix metaloproteináz, nové inhibítory angiogenézy, m-TOR inhibítory, ďaľšie monoklonové protilátky, a iné molekuly z oblasti výskumu molekulárnej genetiky, od ktorých sa očakáva zlepšenie liečebných výsledkov pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom.
Literatúra
1. Falcone, A., Masi, G., Murr, R., et al.: Biweekly irinotecan, oxaliplatin, and infusional 5FU/LV (FOLFOXIRI) versus FOLFIRI as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): Results of a randomized, phase III trial by the Gruppo Oncologico Nord Ovest (GONO). Program and abstracts of the 2006 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 26 – 28, 2006; San Francisco, California. Abstract 199.
2. Haller, D. G., Cassidy, J., Clarke, S. et al.: Tolerability of fluoropyrimidines appears to differ by region. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24: 149 s. Abstract 3514.
3. Vítek, P., Rosina, J., Pála, M., Holečková, P.: Cetuximab a modulace EGFR – potenciál v terapii solidních nádorů. Farmakoterapie, 2/2006: 167 – 174
4. Annals of Oncology: Supplement 10: Educational Book of the 31th ESMO Congress
5. Bleiberg, H., Rougier, P., Wilke, H.: Management of Colorectal Cancer. London, Martin Dunitz, 1997
6. Pazdur, R. et al: Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. New York, PRR Melville, NY, 2002
7. Haskell, CH. et al.: Cancer treatment. Philadelphia, W. B. Saunders Company, 2001
8. Kelsen, D. et al.: Gastrointestinal Oncology. Philadelphia, Lippincott, Williams and Wilkins, 2002.
9. American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. Philadelphia, Lippincott – Raven, 1977
10. Meyers, M.: Neoplasms of the Digestive Tract. Philadelphia, Lippincot-Raven, 1998
11. Klenner, P.: Protinádorová chemoterapie. Praha, Galén, 1996
12. Eric Van Cutsem: Challenges in the Adjuvant Treatment for Patients with Stages II and III Colon Cancer. ASCO 2006 Educational Book: 179 – 186
13. Niederhuber, J. E., Cole, C. E., Grochow, L. et al. Colon cancer. In: Abeloff, M. D., Armitage, J. O., Lichter, A. S., et al.: Clinical Oncology. Philadelphia, Pa.; Elsevier; 2004: 1877 – 1941
14. Niederhuber, J. E., Cole, C. E., Grochow, L. et al.: Colon cancer. In: Abeloff, M. D., Armitage, J. O., Lichter, A. S. et al.: Clinical Oncology. Philadelphia, Pa.; Elsevier; 2004: 1877 – 1941
15. Pazdur, R., Douillard, J-Y., Skillings, J. R. et al.: Multicenter phase III study of 5-fluorouracil (5-FU) or UFT in combination with leucovorin (LV) in patients with metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:1009a
16. Harper, P on behalf of the Tomudex study group. Advanced colorectal cancer: results from the latest raltitrexed (Tomudex) comparative study. Proc Am Soc Clin Oncol 1997;16: 228a
17. Saltz, L. B., Cox, J. V., Blanke, C. et al.: Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000; 343; 905 – 14
18. Douillard, J. Y., Cunningham, D., Roth, A. D. et al.: Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355: 1041 – 7
19. Cvitkovic, E., Bekradda, M.: Oxaliplatin: A new therapeutic option in colorectal cancer. Semin Oncol 1999; 26: 647 – 662
20. Giacchetti, S., Perpoint, B., Zidani, R. et al.: Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 136 – 47
21. de Gramont, A., Figer, A., Seymour, M. et al.: Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2938 – 47
22. Brown, K. A., Esper, P., Kelleher, L. O., O‘Neill, J. E. B., Polovich, M., & White, J. M. (Eds.) (2001): Chemotherapy and biotherapy guidelines and recommendations for practice. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society
23. Lokich, J., & Anderson, N. (1997): Dose intensity for bolus versus infusion chemotherapy administration: Review of the literature for 27 anti-neoplastic agents. Annals of Oncology, 8, 15 – 25
24. Kemeny, N., Tong, W., Gonen, M., Stockman, J., Di Lauro, C., Teitcher, J., White, P., Price, C., Saltz, L., Sharma, S., Graham, M. A. (2002): Phase I study of weekly oxaliplatin plus irinotecan in previously treated patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 13: 1490 – 1496
25. Kemeny, N. E., Conti, J. A., Bertino, J. R. (1994): Chemotherapy for Colorectal Cancer. NEJM 331: 680 – 681
26. Vanhoefer, U., Harstrick, A., Kohne, C.-H., Achterrath, W., Rustum, Y. M., Seeber, S., Wilke, H. (1999): Phase I Study of a Weekly Schedule of Irinotecan, High-Dose Leucovorin, and Infusional Fluorouracil as First-Line Chemotherapy in Patients With Advanced Colorectal Cancer. J. Clin. Oncol. 17: 907 – 907
27. Buyse, M., Thirion, P., Carlson, R. W., Burzykowski, T., Molenberghs, G., Piedbois, P. et al.: Relation between tumour reponse to first-line chemotherapy and survival in advanced colorectal cancer: a meta-analysis. Lancet 2000; 356: 373 – 378
28. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators (1999): Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 17: 1356 –1363
29. Gill, S. et al. (2004): Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 22: 1797 – 1806
30. Benson, A. B. III et al. (2004): American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 22: 3408 – 3419
31. Kerr, D. J et al. (2000): Adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil, L-folinic acid and levamisole for patients with colorectal cancer: non-randomised comparison of weekly versus four-weekly schedulesless pain, same gain. QUASAR Colorectal Cancer Study Group. Ann Oncol 11: 947 – 955
32. Gray RG et al. for the QUASAR Collaborative Group. (2004) QUASAR: A randomized study of adjuvant chemotherapy versus observation including 3238 colorectal cancer patients [abstract]. J Clin Oncol 22 (Suppl)
33. Fuchs, C., Marshall, J., Mitchell, E. et al.: A randomized trial of first-line irinotecan/fluoropyrimidine combinations with or without celecoxib in metastatic colorectal cancer (BICC-C). Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24: 147s. Abstract 3506.
34. Cassidy, J., Bjarnason, G. A., Hickish, T. et al.: Randomized double blind (DB) placebo (Plcb) controlled phase III study assessing the efficacy of xaliproden (X) in reducing the cumulative peripheral sensory neuropathy (PSN) induced by the oxaliplatin (Ox) and 5-FU/LV combination (FOLFOX4) in first-line treatment of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24: 147s. Abstract 3507.
35. Hochster, H. S., Hart, L. L., Ramanathan, R. K. et al.: Safety and efficacy of oxaliplatin/fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): final analysis of the TREE-Study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24: 148s. Abstract 3510.
36. Venook, A., Niedzwiecki, D., Hollis, D. et al.: Phase III study of irinotecan/5FU/LV (FOLFIRI) or oxaliplatin/5FU/LV (FOLFOX){±} cetuximab for patients (pts) with untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC): CALGB 80203 preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24: 148s. Abstract 3509.
37. Andre, T., Boni, C., Mounedji-Boudiaf, L. et al.: Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. 2004; 350: 2343 – 2351
38. De Gramont, A., Boni, C., Navarro, M. et al.: Oxaliplatin/5FU/LV in the adjuvant treatment of stage II and stage III colon cancer. Efficacy results with a median follow-up of 4 years. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005; 23: 246s. Abstract 3501.
39. Benson, A. B.: Present and future role of prognostic and predictive markers for patients with colorectal cancer. ASCO 2006 Educational Book, pp 187 – 190
40. Watanabe, T., Wu, T. T., Catalano, P. J. et al.: Molecular predictors of survival after adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med. 2001; 344: 1196 – 1206
41. Wainberg, Z., Hecht, J. R.: Panitumumab in colon cancer: a review and summary of ongoing trials. Expert opinion on biological therapy. 2006 Nov; 6(11):1229 – 35
42. Saif, M. W., Cohenuram, M.: Role of panitumumab in the management of metastatic colorectal cancer. Clinical Colorectal Cancer 2006 Jul; 6 (2):118 – 24
43. Gibson, T. B., Ranganathan, A., Grothey, A.: Randomized phase III trial results of panitumumab, a fully human anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody, in metastatic colorectal cancer. Clinical colorectal cancer 2006 May; 6(1):29 – 30
44. Peeters, M., Van Cutsem, E., Hecht, J. R. et al.: Efficacy and safety of panitumumab across five clinical studies in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). Proceedings of the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium. Orlando, FL. 2007. Abstract 336.